连花清瘟颗粒联合洛匹那韦/利托那韦新型冠状病毒肺炎的疗效与安全性回顾性研究 夏一淼！，王法财?，沈炳香，聂松柳(安徽医科大学附属六安医院(六安市人民医院)药学部，安徽六安237005)
中图分类号R932；R978.7文献标志码E文章编号1672-2124(2021)02-0179-04
DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2021.02.013
摘要目的：探讨连花清瘟颗粒联合洛匹那韦/利托那韦新型冠状病毒肺炎"COVID-19)的疗效与安全性。方法：回顾性选取截至2020年3月24日安徽医科大学附属六安医院收治的50例住院期间应用连花清瘟颗粒联合洛匹那韦/利托那韦片的COVID-19患者资料，总结和分析前后临床症状、影像学检查和实验室检查的变化及不良反应发生情况。结果：50例患者经连花清瘟颗粒联合洛匹那韦/利托那韦后的临床症状较前明显改善。肺部影像学检查结果显示，平均改善时间为"10.83士5.91)d。经7d后，实验室检查各项指标(包括白细胞、淋巴细胞、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶及C反应蛋白等)正常患者数均较前增加，其中C反应蛋白水平的改善情况最为明显。50例患者中，发生不良反应24例，多为轻症，对症后均缓解。结论：在COVID-19尚无特效药物的情况下，连花清瘟颗粒联合洛匹那韦/利托那韦方案可供临床经验性选择，在用药过程中需密切关注不良反应，保障用药安全。 关键词连花清瘟颗粒；洛匹那韦/利托那韦；新型冠状病毒肺炎；疗效；安全性
Retrospective Study of Efficacy and Safety of Lianhua Qingwen Granules Combined with Lopinavir/Ritonavir in the Treatmeni of COVID-19
XID Yimiao,WANG Facai,SHEN Bingxiang,NID Songliu(Dept.of Pharmacy,Lu' an Hospital Affiliated ta Anhut Medicai University(Lu'an People's Hospitai%,Anhut Lu'an237005,China)
ABSTRACT OBJECTIDE:To probe inta thoefficacy and safety of LianhuaQingwen granules combined with lopinavir/ritonavts in the treetment of COVID-19.METHODS:Clinicai data of50patients with COVID-19who wera treated with Lianhua Qingwen granules combined with lopinavii/ritonavis tablets were retrospectiveiy selected untit Mas.24,2020in Lu'an H ospitai Affiliated ta Anhui Medicai University.Changes of clinicai symptoms,anaaing eiamtnaaton and eaboaaaoa/eiamtnaaton befoaeand afaeaaaeaamenaand tnatdenaeofadieasedaugaeaaatonsweae summarized and analyzed.RESULTS:The clinicai symptoms of50patients were significantiy improved aftes treatment with Lianhua Qingwen granules combined with lopinavis/ritonavis.The results of lung irmaing examination showed that the average improvement timo was(10.83±5.91) d.Aftee7d of treatment,the numbee of patients with normai indicators(including white blood cells,lymphocytes,alan
ine aminotransferase,opa/ic acid aminotransferase, creotino kinasy,lactate deh y drooen a ss and C-re a ctiv e protein)increosed aompared with thoss before tre a tae n t,and the nriprovement of C-reactive protein iei was the most significant.Aderss drug reactions occurred in24of the50 patients,mosS of which were mili and ii resolved Otos symptomatia motmenh CONCLUSIDNS:In the absenca of specific thorapoutic drugs foe COVID-19,Lianhua Qingwen granuks combined with lopinavii/ritonavie can be used as an empiricai choica foe clinicai treatment.Adverss drug reactions should be closeiy monitored dueng the medication process to ensure the medication safety.
KEYWORDS Lianhua Qingwen granuks;Lopinavir/ritonavie；COVID-19;Efficacy;Safety
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情引起了全世界的重大关注’截至2020年3月24日，安徽医科大学附属六安医院（以下简称“我院-）共收治COVID-19确诊病例69例，除去9
初中作文教学论文
*主管药师'研究方向：临床药学'E-maiI：525592247@qq
#通信作者：副主任药师’研究方向：临床药学、临床药理学' E-maii：^3031305@163 例因重症转入上级医院，筛选出其中应用连花清瘟颗粒联合洛匹那韦/利托那韦的患者共50例。现对50例病例联合应用连花清瘟颗粒与洛匹那韦/利托那韦的疗效、安全性进行回顾性研究。
1资料与方法
1.1资料来源
利用医院信息系统（hospitai information system,HIS），收集
2020年1月20日至3月24日我院收治的50例住院期间应用 连花清瘟颗粒联合洛匹那韦/利托那韦的COVID-19患者 资料。纳入标准：符合国家卫生健康委办公厅、国家中医药管
理局办公室印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七 版)》⑴的临床诊断和确诊标准；符合流行病学史，有发热和
(或)上呼吸道感染症状；采用实时荧光反转录聚合酶链反应
方法检测痰或咽拭子，结果显示严重急性呼吸综合征冠状病 毒 2 型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-
CoV-2)核酸阳性。50例COVID-19患者中，男性患者31例，女 性患者19例，男女比例为1 ：0. 61；年龄21-64岁，平均(42. 10士
11.85)岁；8例患者有既往病史，其中1例乙型病毒性肝炎病
史,1例慢性胃炎病史,1例心脏疾病史，1例宫颈癌病史，1例 高血压病史,3例糖尿病病史。
1.2方法
所有患者均给予洛匹那韦/利托那韦片(规格：每片含洛 匹那韦200 mg 和利托那韦50 mg )，口服，1日2次,1次2片；
连花清瘟颗粒(规格：6g/袋)，口服,1日3次,1次1袋。并联
合应用其他抗病毒药、糖皮质激素、抗菌药物、胸腺法新及免 疫球蛋白等。
1.3观察指标
1. 3. 1临床分型：按照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第 七版)》中轻型、普通型、重型及危重型的标准对患者进行 分型。
1. 3. 2住院时间、核酸转阴时间：统计患者住院时间、SARS- CoV-2核酸检测转阴的时间。连续2次痰或咽拭子标本(采 样时间间隔24 h 以上)核酸检测结果为阴性，判断为转阴。 转阴时间定义为开始至连续2次转阴中第1次转阴的
时间。
1. 3. 3临床症状：观察患者前及7 d 后发热、咳嗽、 乏力及胸闷等主要临床症状缓解情况。
1. 3.4影像学检查：统计肺部影像学异常病例数及急性渗出 性病变改善时间。
1. 3. 5实验室检查：监测患者收治入院后在前、3 d
表2
Tab 2 Improvement of laboratory tests
实验室检查改善情况
项目
前
3d 后
7d 后
平均值
正常/例(％)平均值
正常/例(％)平均值
正常/例(％)白细胞计算/( x 109/L)
ansoft5.17±1.65
39(78%
5.45±1.7842( 84%
5.60±1.9344( 88%
淋巴细胞计算/( x 109/L) 1.30±0,5342( 84% 1.14±0.41
44( 88% 1.29±0.4446( 92%丙氨酸转氨酶/ (U/L)27.27±22.80
43(86%33.33±31.7443( 86%32.24±25.96
47( 94%天冬氨酸转氨酶/(ID/L)26.12±14.0944( 88%23.03±10.9749( 98%23.20±8.4649( 98%肌酸激酶/ (IU/L)
东乡神蛋74.08±61.78
42( 84%49.50±29.43
43( 86%41.31±20.12
45( 90%乳酸脱氢酶/(
206.56±79.2342( 84%
177.78±45.6043( 86%160.86±39.9943( 86%C 反应蛋白/(m/L)
33.28±55.21
23(46%
12.62±20.04
36( 62%
6.75±20.06
43( 86%
2.5用药疗程、不良反应发生情况
50例患者连花清瘟颗粒平均用药时间为(14.5±5, 01) d , 洛匹那韦/利托那韦平均用药时间为(5. 45 ±3. 41) d 。有
24例患者发生不良反应，多为轻症，对症后均缓解，见 表3。
和7 d 后血常规、肝功能、肌酸激酶、乳酸脱氢酶及C 反应
蛋白的变化情况。
1. 3. 6安全性：统计患者不良反应发生类型、例数及转归。
2结果
乌螺
2.1临床分型、住院时间及核酸转阴时间
50例COVID-19患者中，1例为重型，其余均为轻型及普 通型，无死亡病例；住院时间为11~34 d ，平均# 17.66±6. 14)d ； 核酸转阴时间为9~32 d ，平均# 16. 10±5. 54) d o
2.2主要临床症状
50例患者中，发热40例，咳嗽43例，乏力23例，胸闷
11例，无明显症状1例；7 d 后，多数患者症状明显改善, 见表1。
表1主要症状改善情况
Tab 1 Improvement of main symptoms
症状
前例
7d/例
缓解率/%
发热40
0100咳嗽
43
1272.09
乏力
233
86.96胸闷
11281.82食欲减退
41
6
85.36
2.3影像学表现
50例患者中，胸部CT 检查结果显示异常者46例，无明显
异常4例；影像学改善时间为5~25 d ，平均# 10.83±5.91) d 。
2.4实验室检查结果
起病早期(入院第1—2日)实验室检查主要以C 反应蛋
白升高多见，具体情况如下：(1)血常规，白细胞减少11例 [(1.96- 3.94) x 109/L ]，正常39例；淋巴细胞减少8例
[(0. 37-0. 78) j 109/L ]，正常42例。(2)生化常规，丙氨酸转
氨酶升高7例(43-116 IU/L )，正常43例；天冬氨酸转氨酶升
高6例(41 - 92 IU/L )，正常44例；肌酸激酶升高3例 (188 -306 IU/L)，减少5例，正常42例；乳酸脱氢酶升高8例
(251 - 561 U/L )，正常42例；C 反应蛋白升高27例 (& 6-332.0 mg/L)，正常23例；50例患者肌酐清除率均正
常，见表2。
表3 不良反应发生情况(# = 50)
Tab 3 Incidence of adverst drug reactions (# = 50)
项目
皮肤及其
附件
恶心
呕吐腹痛腹泻
胆红素 升高转氨酶 升高甘油三酯 升高总胆固醇 升高
病例数
1
65
3
425116发生率/%
212
1068
4
10
22
12
3讨论
3.1联合用药方案分析
国家卫生健康委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中，对COVID-19的药物建议经验性使用抗病毒药并对症联合应用中药制剂。我院50例COVID-19患者采用连花清瘟颗粒联合洛匹那韦/利托那韦片，均症状得到改善并治愈出院。
连花清瘟颗粒主要成分包括连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑及甘草，作为复方中成药，其具有整体调节、多靶点的优势，有抗菌、抗病毒、解热和抗炎作用因成分中含有红景天，连花清瘟颗粒还具有增强机体免疫功能的作用⑶。多项研究结果显示，连花清瘟颗粒用于呼吸道感染、甲型H1N1流感、慢性阻塞性肺疾病急性加重期等疾病的疗效确切且安全性好[4-6]。同时，研究结果证实，该药对体外严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)及中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)的活性具有一-定的抑制作用，并被《中东呼吸综合征病例诊疗方案#2015年版)》纳为药物V目前对SARS-CoV-2的了解较少，诊疗方案仍在不断探索中，基于连花清瘟颗粒对多种呼吸系统病毒的明确疗效，国家卫生健康委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》将该药纳入可联合抗病毒药的中药方案中，并不断有临床回顾性研究报道该药用于COVID-19的有效性[9-10]。有分析结果显示，相较于单用西医的普通型COVID-19患者，连花清瘟颗粒联合西医可显著缩短SARS-CoV-2核酸转阴时间，而平均住院时间、发热时间也呈缩短趋势[11]o 洛匹那韦/利托那韦片为洛匹那韦与利托那韦组成的用于人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HID)的复方制剂。洛匹那韦通过阻止Gag-Pol聚蛋白的分裂，产生未成熟、无感染力的病毒颗粒，利托那韦能够抑制HID蛋白酶，使该酶无法处理Gag-Pol聚蛋白前体。利托那韦抑制CYP3A 介导的洛匹那韦的代谢，从而升高洛匹那韦的血药浓度。有学者基于SARS-CoV-2与SARS-CoV在洛匹那韦/利托那韦靶点基因编码上极高的序列同源性，以及洛匹那韦/利托那韦
CHILDRENUNDERTHEAGEOF10SARS-CoV及MERS-CoV的临床研究结果，认为该药有可能成为SARS-CoV-2的有效药物[12]。近期也有研究结果表明，洛匹那韦/利托那韦适用于COVID-19的[13]。
3.2联合用药的不良反应分析及药学监护
50例患者中，有24例发生不良反应，不良反应发生率较高，主要表现为消化道症状、肝功能损害、血脂及胆固醇升高。其中，消化道症状与肝功能损害不能排除与COVID-19疾病进展有关，血脂及胆固醇升高考虑为洛匹那韦/利托那韦相关不良反应。田晓江等[14]通过收集欧洲境内外用药相关的不良反应发现，洛匹那韦/利托那韦的不良反应多累及胃肠道系统、肝胆系统、神经系统、营养代谢系统和心血管系统等，另外还提示在用药过程中需警惕严重胰腺炎、胆汁淤积等严重不良反应的发生。也有文献报道，部分COVID-19患者用药后出现心率减慢的临床表现，用药时需关注[15]。
洛匹那韦/利托那韦禁用于已知对洛匹那韦、利托那韦或任何辅料过敏的患者，禁用于重度肝功能不全的患者；片剂应整片服用，不得咀嚼或掰碎，溶液剂须与食物同服。洛匹那韦和利托那韦都是CYP3A抑制剂，因此，与CYP3A底物、CYP3A 抑制或诱导药合用时需谨慎。利伐沙班、阿司咪唑、特非那定、沙美特罗、麦角生物碱、西沙比利、洛伐他汀及辛伐他汀等不建议或禁止与洛匹那韦/利托那韦合用；、克拉霉素、华法林、卡马西平、、非洛地平、硝苯地平及尼卡地平等与洛匹那韦/利托那韦合用时应密切监测或调整剂量。用药期间还需注意监测患者血脂、胆固醇和血糖变化，监测肝肾功能、心电图变化，对于COVID-19的用药疗程不建议超过10d。
查阅文献，关于连花清瘟颗粒的不良反应少见，多为消化道反应和过敏反应，且一般症状较轻，建议于餐后服用，可减少胃肠道症状，服药期间忌烟、酒和辛辣、生冷及油腻食物。该药不建议用于预防COVID-19，不宜长期服用，且与其他药物联合应用时需谨慎。
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(下转第184页)
两组患者在过程中都未出现严重不良反应。
3讨论
本研究严格采用随机分组、组间对照方案，对比了小剂量秋水仙碱联合吲哚美辛与小剂量秋水仙碱、吲哚美辛联合中药方剂风湿热痹型痛风性关节炎的疗效、不良反应以及对患者各项血尿指标的影响。结果显示，研究组患者的疗效明显优于对照组,UA、CRP及尿比重等指标恢复情况均优于对照组；两组患者在过程中都未出现严重不良反应。秋水仙碱为常用药物，应用广泛，可抑制炎症反应，降低炎症介质水平[11]；但其无法降低血尿酸，且长期单一服用易引发腹泻、恶心呕吐等胃肠道不适反应，甚至造成肝肾损伤[12]o小剂量秋水仙碱可大大降低不良反应发生率，缓解患者疼痛。吲哚美辛为非甾体抗炎药，具有抗炎、解热及镇痛作用，其作用机制为通过对环氧合酶的抑制而减少前列腺素的合成；制止炎症组织痛觉神经冲动的形成，抑制炎症反应，包括抑制白细胞的趋化性及溶酶体酶的释放等。有研究结果发现，中药方剂在痛风间歇期及慢性期有较好的疗效，且副作用小[13]；可多通路、多靶向地发挥调节作用，更好地控制病情，延缓疾病发展，提高患者生活质量[14]o
本研究重点探讨了小剂量秋水仙碱与吲哚美辛联合中药方剂风湿热痹型痛风性关节炎的临床疗效及安全性。中药组方主要以清热除痹、祛风除湿和蠲痹通络为主，重用经典古方----四妙丸化裁而来。"四妙"即苍术、黄柏、牛膝和慧米，专功清热利湿，善治湿热下注之痹证，以该四药为君药。萆
薢、土茯苓既可以利湿祛浊、除痹止痛，又有通利关节之效，故为臣药。久病必瘀，痛则不通，所以，除针对病因用清利湿热药外，还需用具有活血化瘀、通经活络和消肿止痛作用的苏木、泽兰作为佐药。泽泻善于泄热，利小便；大黄泻下通大便，可以使湿热(尿酸)从二便排泄而出，可谓釜底抽薪，两药合用，共为使药。诸药合用，则湿热可清，肿痛可消，病能愈。
西药痛风性关节炎主要以消炎镇痛为主，病情缓解期以降尿酸为主，虽疗效直接，但病情容易反复，同时会出现一定的并发症[15]。中药方剂单独应用或与西药联合痛风的疗效和安全性优于西药单独[13]o因此，在西药的同时辅以中药口服，不仅可减少西药用量，而且中药补益气血、健脾胃，还可降低西药的毒副作用。同时，中西药联合有很好的协同作用，可加强消肿止痛效果，有效缓解关节疼痛，可考虑急性发作期辅助给予疼痛管理，加上中药外敷，以消除炎症水肿，恢复关节的正常功能另一方面，中西医结合可标本兼治，扶正祛邪，既能逐邪外出，又可增强体质，提高机体免疫功能以减少复发；同时配合饮食调护，给予健康合理的饮食指导，有效提高效果，减少不良反应的发生，尽快缓解临床症状，助患者早日康复，不失为一种安全可靠的方案[18]。
综上所述，小剂量秋水仙碱与吲哚美辛联合中药方剂
(上接第181页)
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