Progress in Veterinary Medicine
氟苯尼考固体形态增溶技术研究进展
刘连超，李雪娇，李金辉，赵兴华，何欣*
竹书文化(河北农业大学动物医学院，河北保定071001)
摘要：氟苯尼考(florfenicol,FF)是一种酰胺醇类动物专用广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用，临床用于牛、猪、鸡和水产动物的各种细菌感染性疾病，但因水溶性差，使其在临床上应用极为不便。近年来，提高氟苯尼考水溶性成了热点问题，论文对氟苯尼考增溶技术进行了综述，重点分析了氟苯尼考复合物、微球、纳米结晶、微晶和共晶等技术在改善氟苯尼考水溶性上的应用，旨在为氟苯尼考新制剂研究提供参考。 关键词：氟苯尼考；增溶；固体形态；纳米技术；共晶
中图分类号：S859.79文献标识码：A文章编号：1007-5038(2021)0，l-01(M-05
氟苯尼考是甲砜霉素(thiamphenicol,T AP)的氟化衍生物，是一种酰胺醇类动物专用广谱抗生素.与氯霉素(chloramphenicol,CAP)相比，氟苯尼考无—NO2基团，毒性更低，使用更安全；与TAP相比，其抗菌范围更为广泛，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有抑制作用，并且以单氟取代了一OH基团后不易产生耐药性，使用更有效［1］.因此，氟苯尼考是CAP和TAP的良好替代品，近年来被广泛应用于兽医临床。氟苯尼考分子式为C2H14C2FNO4S，分子质量为35&21u，其结晶粉末无臭味苦，呈白或类白。氟苯尼考可抑制多种细菌和支原体，如大肠埃希氏菌、克雷伯菌、变形杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、金黄葡萄球菌、巴氏杆菌等［•，且其具有速效、长效的特点，各种动物内服和肌内注射吸收迅速，体内分布广泛，呈全身性分布，半衰期长，血药浓度高，因此，氟苯尼考广泛应用于羊、鸡和鱼细菌性疾病的防治，还可以有效地牛的呼吸道疾病，控制猪的细菌性呼吸道感染。大三通 小三通
氟苯尼考的消除半衰期长，很容易产生药物残留问题，并且其水溶性差，常温下在水中的溶解度仅为1.05mg/mL〜115mg/mL，临床上以氟苯尼考预混剂、溶液剂、注射剂和粉剂等剂型应用为主，其中预混剂通过混饲给药，但在动物严重感染情况下，由于动物摄食量减少，混饲给药往往难以保证其疗效。饮水给药不能满足300mg/mL的规模养殖场的临床使用要求，经常需要高剂量给药或频繁给药，这样不仅会给动物带来压力，而且会增加人工成本.注射剂则需加入有机溶剂来增加溶解度，然而这些溶剂会对注射部位产生刺激，产生毒性作用［］口服固体制剂毒副作用小，药效稳定，便于使用与保存，其疗效很大程度取决于药物活性成分(active pharmaceutical ingredient.,API)的固体形态，因为药 物活性成分固体形态不同，就具有不同的理化性质，比如溶解度、溶出速率、稳定性、吸湿性以及体内生物利用度等，但氟苯尼考溶解度低的问题极大地限制了其固体制剂在兽医临床上的应用，本文就氟苯尼考固体形态增溶技术进行综述。
1氟苯尼考复合物
11包合技术
包合技术是指主体物质的空穴结构中包入客体物质从而形成一类具有独特结构络合物的技术，主体物质与客体物质通过氢键或范德华力作用形成包合物后，能明显改善难溶物的溶解度，并且提高其稳定性和生物利用度。其包合材料主要有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质和核酸等，由于环糊精具有“内疏水、外亲水”的独特性质，可包合疏水性物质的疏水基团，从而增加物质的溶解性4，是应用极为广泛的包合材料，因此目前大多数使用环糊精作为包合材料制备氟苯尼考包合物。此外，包合技术还需筛选最佳的投料比、搅拌速度、反应体系pH、反应温度和包合时间等参数来提高包合率以及添加剂量，进而提高包合产物的溶解度、溶出速率、生物 收稿日期=020-06-03
基金项目：河北省重点研发计划项目(19227505ID20326626D)；河北省高等学校科学技术研究重点项
目(ZD2019109)作者简介：刘连超(1995—)男，河北洽州人，硕士研究生，主要从事新兽药研发与兽药残留控制.*通讯作者
刘连超等：氟苯尼考固体形态增溶技术研究进展105
利用度和稳定性，还可以减少副作用。
大量研究用羟丙基--环糊精［6］和-环糊精［8］包合氟苯尼考来提高其在水中的溶解性。用溶液搅拌法，在氟苯尼考与羟丙基--环糊精投料比为1: 2，搅拌速率为100r/min，反应体系pH5，搅拌温度30°C，包合时间2h条件下，制备了氟苯尼考-羟丙基--环糊精(FF-HP-p-CD)包合物，通过冷冻干燥法干燥包合物，成功制出氟苯尼考包合物的冻干粉针剂，提高了其稳定性，并且此氟苯尼考包合物在37°C时的溶解度为78.93mg/mL士012mg/mL，为氟苯尼考原药的35.4倍［］。适合工业化生产，丰富了临床剂型。肌肉刺激试验发现该包合物仅导致少量的肌纤维萎缩及坏死，未发现纤维组织增生及炎症细胞，而且在比格犬的药动学试验显示此包合物可使氟苯尼考注射量减少10%，增加了氟苯尼考的消除半衰期，降低了分布半衰期。将氟苯尼考与供环糊精按1:1投料，在80C温度下，以500r/min 速度搅拌2h，制备出氟苯尼考--环糊精包合物，提高了氟苯尼考的水溶性，体外溶出试验表明该包合物溶出率为氟苯尼考的5倍，但该研究缺乏体内药动学试验，不能确定此包合物在动物体内的吸收代谢规律［］。目前氟苯尼考包合物在临床上应用广泛，应用前景大，但也存在溶解速度慢、溶出度小和吸湿性强的缺点。
11固体分散技术
固体分散技术是指将某种难溶性物质均匀分散到某种亲水性强或水中溶解性良好的载体中，形成一个分散体系，在这个体系中，物质呈无定形状态。此技术操作简单，可以减小物质粒度，增加分散度，在增溶的同时也能改善难溶性物质的溶出，提高溶出速率，进而增加药物的吸收和代谢。其方法有溶剂法(共沉淀法)、熔融法、溶剂-熔融法和热熔挤出法等。
固体分散技术的增溶效果与选用的载体密切相关，用溶剂法，按处方设计物料比以氟苯尼考、聚乙烯吡咯烷酮k30(PVP k30)、聚乙二醇6000(PEG 6000)、泊洛沙姆188(F68)制备出氟苯尼考固体分散体，最终筛选出PVP k30为最优载体，且最佳比列为1:2，再将其制成氟苯尼考速崩片，提高了氟苯尼考的溶解度，并且可以耐高温，在光照条件下稳定，不足之处是具有较强的吸湿性［］。将氟苯尼考与PEG6000按1:3比例于乳钵中混匀，通过熔融法与热熔挤出法制备出氟苯尼考固体分散体，使其溶解度提高了 1.5倍，生物利用度提高11.88%，并且具有高效、速释、成本低的优点，其缺点为不耐高温、具有吸湿性［0］。以氟苯尼考、PEG6000,PEG 4000,PVP k15、PVP k30和F68按比例，采用溶剂法、熔融法和溶剂-熔融法制备氟苯尼考固体分散体，结果表明氟苯尼考和PEG6000在配比1：4时，增溶效果最优，使氟苯尼考的溶解度提高了 3.8倍，然而其临床扩大生产时易形成玻璃态共熔体，胶黏性较大，工艺复杂，限制了该技术的实际应用［1］固体分散技术虽然使氟苯尼考溶解度有所提高，然而制备出的氟苯尼考固体分散体存在诸多缺点，具有吸湿性、不稳定性、胶黏性等，且制
备过程复杂。
2氟苯尼考微球、微粉和纳米技术
2.1微球
微球是以高分子聚合物材料如淀粉、环糊精、明胶等作为载体，把固体或液体药物包裹固化到其中，形成微小球状实体的一种新剂型，其粒径范围一般为1“m〜250“m。它能调节和控制物质的释放，在物质被释放前，保护物质不受外界环境的影响，以达到长效的目的，提高其生物利用度。
用明胶对氟苯尼考进行包埋，得到氟苯尼考-明胶微球冻干粉，此氟苯尼考微球包封率高达90%，生物利用度可达141%，利用MTT试验、病理切片观察和液相谱-质谱联用技术来考察其相对生物毒性，结果显示该微球与市售氟苯尼考相比毒性低，对小鼠组织损伤小［12。用复凝聚法结合星点设计-效应面优化法，将氟苯尼考、明胶、阿拉伯胶制成氟苯尼考微球，其包封率达51.80%，效果较好。其优点为此试验采用非线性数学模型拟合，试验过程中相关系数较高，重复性好，精度大［13］。
21超微粉
超微粉技术是将药物变成超微粉后，使得形成的粉体具有了良好的表面性能，如可分散性和可溶解性。由于新生成粒子具有良好的表面效应，量子尺寸效应，小尺寸效应及量子隧道效应等显著特性，
超微粉已经广泛应用于电工、医药、化工等领域。目前在中药制剂方面应用较多，可使中药粉碎粒径在10“m以下，其方法主要有机械粉碎法、反溶剂法和重结晶法。用反溶剂重结晶法，以丙酮为溶剂制备氟苯尼考原粉溶液，再将此溶液通过高压输送泵泵入含盐高浓度水溶液，并开启强烈搅拌，制备出氟苯尼考超微粉，其粒径D90为0.1“m〜01“m。通过超微粉技术可以获得粒径极小的氟苯尼考超微粉，增加了氟苯尼考的吸收率和溶出速率，可是本方法对氟苯尼考溶解度提高不理想，且操作复杂，不易于工业生产［4］。
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2.3纳米结晶
纳米结晶是近年来备受关注的制备新药的技术工艺，其是将药物与分散剂如泊洛沙姆188(F68)、甲基纤维素(HPMC)十二烷基硫酸钠(SDS)和PEG400等，在适当的溶剂中充分溶解并经过冷却结晶、蒸发结晶或微流体喷射直接结晶得到纳米药物，制备方法包括"Top-down"和"Bottom-up"两种，研磨法和反溶剂沉淀法是制备纳米结晶的常用方法，其具有制备简单、易操作、所用辅料少等优点，目前已有很多文献采用此方法制备难溶物的纳米结晶。
在西林瓶中放置氧化错珠子于磁力搅拌器上，加入稳定剂HPMC和SDS制备出氟苯尼考纳米结晶(FF-NC)，其粒径为1891nm+3.44nm，此纳米结晶呈无定形状态［5］。用反溶剂沉淀法优化FF-NC的制
备工艺，将稳定剂SDS换成了F68，将粒径缩小到1571nm+6.3nm，并将FF-NC制成冻干粉，提高了其稳定性。最后通过饱和溶解度试验和体外溶出试验，表明制备的FF-NC的饱和溶解度和体外累积溶出度明显高于氟苯尼考原药，其溶解度提高了近2倍，并提高了生物利用度，但本方法不易于放大制备，且其长期稳定性有待考察。制备氟苯尼考和SDS以及助稳定剂的混悬液，其中稳定剂和助稳定剂的比例为5:1，再经超声破碎法或研磨法得到氟苯尼考纳米结晶［16］.氟苯尼考纳米结晶的溶解度为7160mg/mL〜9.367mg/mL，比氟苯尼考的溶解度提高了7倍〜9倍，该方法减少了氟苯尼考的临床给药剂量，改善了药物在体内的分布吸收，降低了药物残留。在40°C~60°C下配制氟苯尼考饱和溶液，加入01%〜2%的HPMC，使之完全溶解，降温至10C〜20C，即得氟苯尼考纳米结晶，其直径为100nm~900nm，此氟苯尼考纳米结晶的溶解度是氟苯尼考原药的115倍［17］.纳米结晶制剂中采用的分散剂HPMC具有良好的生物降解性和吸收性，无毒无害，成本低，但此方法对氟苯尼考溶解度的提高有限。
3氟苯尼考前体药物
将氟苯尼考仲羟基结构进行修饰和改造，如成酯和成盐，即将亲水基团导入难溶物结构中，制成无活性的前体药物，来提高氟苯尼考的溶解度，待前体药物进入动物体后，在体内环境作用下转变成氟苯尼考原药。对氟苯尼考结构进行化学修饰制备前体药物不同于目前大多从改变药物剂型方面改善氟苯尼考水溶性的研究，这为改善氟苯尼考溶解度提供了新的思路，也可加快可溶性氟苯尼考固体制
剂的开发研制，且此方法对氟苯尼考溶解度提高最明显。目前主要有氟苯尼考磷酸酯、琥珀酸酯、琥珀酸钠、醋酸酯和磺酸酯等。
用磷酸化系统，以氟苯尼考、三氯氧磷(POCl)、毗啶和乙腈制成氟苯尼考磷酸酯，其纯度高、产率高且杂质含量低，并且具有良好的水溶性和优良的药代动力学特性，溶解度大于700mg/mL，此方法大大提高了氟苯尼考的溶解度以氟苯尼考和POCl反应制备成氟苯尼考磷酸酯，显著提高了氟苯尼考的溶解度(提高了520倍)，并通过对家兔肌肉注射进行了药代动力学试验，结果表明氟苯尼考磷酸酯的C””x、AUG“以及生物利用度显著提高，且此方法操作简单，产率较高［19］.
以氟苯尼考和POCl按最佳配料比1:11，同时需在低温时按1:50的比例滴加蒸馏水，滴加速度为60滴/min，合成氟苯尼考磷酸酯，此方法操作简便，制备工艺最优，并提高了产率，降低了成本［20］.优化氟苯尼考琥珀酸酯的制备方法，以氟苯尼考、琥珀酸酐和4-二甲氨基毗啶(DMAP)按最佳投料比1：11：11，反应温度60C，反应时间8h 合成了氟苯尼考琥珀酸酯，因其结构中的羧基可以和碱或弱酸强碱盐形成盐，也可以形成氟苯尼考琥珀酸钠，明显增加了氟苯尼考的溶解度［1］本方法的优点为配料用量少、溶剂选择范围广、反应条件温和、反应时间短和产率高，因此具有广阔的应用前景。可以看出化学法制备氟苯尼考前体药物解决了氟苯尼考水溶性低的问题，虽然经过优化后相对降低了成本，提高了产率，但仍存在产品合成要求较高和试剂昂贵且不易得等缺陷，只适合小规模生产，因此需要进一步优化。寻低成本、低要求和生产绿化的氟苯尼考前体药物仍是目前研究热点。
4氟苯尼考微晶体、无定形和共晶
4.1微晶体
微晶体可以明显增加药物的溶解度和生物利用度，其无需载体材料，粒径仅为几微米至几纳米，是近年来药剂学的研究热点。制备方法有反溶剂沉淀法、蒸发沉淀法、喷雾干燥法、乳化法、超临界流体结晶法等，其中反溶剂沉淀法以操作简单、成本低、药物粒径小等优点，受到广泛的运用。
用改良溶剂反溶剂法制备出氟苯尼考微晶体此方法以水为反溶剂，丙酮为溶剂，在4C下，用HPMC修饰制备的微晶体溶解度由2.12mg/mL 提高到3.13mg/mL，氟苯尼考原药及其微晶体在形态学上差异较大，且微晶体明显减小了其粒径，最后
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对其进行高温高湿等稳定性考察[2]。在40C-55C下，将氟苯尼考溶解在有机溶剂中(甲醇、丙酮、乙腈或四氢咲喃)，降温至25C-30C，再加入溶析剂，降温至5C〜10C，得到氟苯尼考新晶型晶体，使氟苯尼考的溶解度提高了7%，并且提高了其生物利用度[3]。用反溶剂纳米沉淀法，制备氟苯尼考甲醇溶液，将其滴入含稳定剂的水溶液中，即得氟苯尼考微晶体，使氟苯尼考的的溶解度由115mg/mL 提高到316mg/mL，其优点为粒径减小，可以制成多种剂型[4。与超微粉相同，通过微晶技术也能够获得粒径极小的氟苯尼考微晶体，且都能提高氟苯尼考水溶性。
41无定形
固体药物无定形是一种特殊的药物晶型，其药物分子排列呈无序状态，可更好的增加药物溶解度和生物利用度，促进药物的快速吸收，同时也可改变药物的疗效。将氟苯尼考固体加热至熔点以上160C〜200C使其熔化，在降温冷却至15C〜30C，得到固态无定形氟苯尼考，其在25C水中溶解度由1.05mg/mL提高到1.30mg/mL，使氟苯尼考的溶解度提高了23.76%，并提高了其生物利用度[5]。制备氟苯尼考无定形的优点为无需加入任何溶剂，无需过滤干燥，但其溶解度的提高一般不如氟苯尼考微晶体。
41共晶
共晶指的是API和共晶形成物(cocrystal for-mer,CCF)在氢键、n-r共轭等其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。美国食品和药物管理局(FDA)生物药物分类系统显示,0%活性化合物属于BSCH类(具有高渗透性和低溶解性)和W类(具有低渗透性和低溶解性)，而将API制备成共晶可以增加药物的溶解度及口感，从而改善药物体内代谢状况，并且方便给药，还可以改善药物的依从性，提高药物稳定性，减少不良反应，延长或适当缩减药物半衰期。用混悬法，于25C-45C下，分别制备氟苯尼考和柠檬酸在该温度下的饱和乙醇溶液，再加入等摩尔比的氟苯尼考和柠檬酸，混悬5h~8h，制备出氟苯尼考-柠檬酸共晶，使氟苯尼考
的溶解度提高了 3.3倍[6]。本方法通过氢键作用，不需要破坏共价键就能使氟苯尼考的溶解度提高，但是此共晶提高其溶解度有限。但该研究为后续通过制备共晶来提高氟苯尼考溶解度提供了思路，共晶在改善药物理化性质方面非常有优势，理论上无论任何API，只要存在非共价键潜在结合位点或氢键的受体、供体，都可以到恰当的CCF与之结合形成共晶，氟苯尼考中的一OH和一CONH2分别为氢键的供体和受体。
5展望
氟苯尼考的低溶解度问题限制了其在动物临床中的使用，为充分发挥氟苯尼考的药理作用，近年来有许多关于提高氟苯尼考溶解度的报道，如采用包合技术、固体分散体法、微晶共晶法、无定形、化学法和纳米结晶法等。氟苯尼考新固体制剂的开发虽然使其溶解度得到了一些改善，但仍不理想，不能充分满足临床应用要求。物理法制备的产品存在溶解速度慢、药物溶出度小的缺点；化学法制备过程较复杂，且存在污染问题，制造成本也是限制其走向大规模生产的瓶颈。因此，研制成本低、工业化和绿化的氟苯尼考水溶性固体制剂仍是目前亟需解决的问题。
参考文献：
[]RATTANAPANADDAP,KUO H C,VICKROYT W,et a/2”
vitro and in vio synergistic effects of florfenicol and thiam-phenicol in combination against swine Actinobacillus pleuro-pneumoniae and Pasteurella multodda C J]•Front Microbiol, 2019,10:2430.
[2]YUN S Y,GUO Y R,YANG Let a/Efects of oral florfenicol
on intestinal structure t function and microbiota in mice
Microbiol，2019，202(2)：1-9.
[]QIAN M t ZHOU D,WANG Q,et a/A reliable,simple and cost-efficient TLC-HPLC method for simultaneously determining florfenicol and florfenicol amine in porcine urine：application to residue surveillance[J].Food Additives Contaminants：PartA，2019，36(22)1-10.
[]孔云，刘黎瑶，熊倩，等.肉桂醛-羟丙基()环糊精包合物的处方工艺研究[]•天津农学院学报,020,7(1):7075.
[]杨宝亭，王庚南，黄康东，等.氟苯尼考-羟丙基叩-环糊精包合物的研制[]•中国畜牧兽医,2017,44(6)：18541860.数学课堂教学模式
[]FAN G Q t ZHANG L t SHEN Y,et al.Comparative muscle irritation and pharmacokinetics of[l()r[enic
ol-hydroxypropyl-p-cy-clodextrin inclusion complex freeze-dried powder injection and florfenicol commercial injection in beagle dogs[].Sci Rep, 2019，9(1).doi：10.1038/s41598-019-53304-0.
[7]马可，张勇军，邓桦，等.氟苯尼考-p环糊精包合物的制备
与结构表征[J].中国抗生素杂志,018,3(2):223227.
[]胡帅，李凌峰，李灵娟，等.氟苯尼考p环糊精包合物中试产品的质量评价[]•安徽农业科学,018,6(24)：5759.
[]刘畅.氟苯尼考速崩片的制备及药代动力学研究[D].四川雅安：四川农业大学,018.
[0]闫浩松.氟苯尼考新型粉剂的制备及其质量评价[D].河南开李克农将军
封：河南大学,016.
[1]李胜利，刘保光，赵晓宁，等.多种高分子材料制备氟苯尼考固绝对值电路
体分散体及其对比分析[]•中国农业科技导报,018,0(3)：
139-144.
108动物医学进展2021年第42卷第4期(总第334期)
[12]黄晶晶.氟苯尼考明胶纳米药物制备及初步评价[D].山东泰
安：山东农业大学,019
[3]林卫瑞，王洪光，杜昌余.星点设计-效应面法优化氟苯尼考缓
释微球制备工艺[J].中国抗生素杂志,013,8(8)=09-613. [4]钟旭辉，张治国，周国朝，等.一种氟苯尼考超微粉的制备方法
[P].中国专利=018116502010,019-0329.
[5]方宇奇，高崇凯，易军，等.反溶剂沉淀法制备氟苯尼考纳米
结晶[]•畜牧与兽医,020,2(1)=5-80.
[6]吴芳，高崇凯，刘佳华，等.一种氟苯尼考纳米结晶的制备方
法[P].中国专利=018102085832,2018-10-16.
[17]郝红勋，娄雅婧，侯宝红，等.一种制备氟苯尼考纳米晶体的方
法[P].中国专利=018109319712,2018-12-21
[18]GU S X,DU J W,U X L,et al.A scalable one-pot process for
thesynthesisofflorfenicolphosphodiester[J].Organic Proc
Res Develop,2014,18(4):552-554.
[9]胡俊•氟苯尼考磷酸酯的合成、表征及药代动力学研究:D]
四川雅安：四川农业大学,013.
[0]余培煌，吴胜鸿，王定勇，等.氟苯尼考磷酸酯的合成工艺改进
[]•广东化工,018,5(6)2425.
[1]张伟，符华林，姜彪，等.DMAP催化合成氟苯尼考琥珀酸
酯的研究[]•黑龙江畜牧兽医,012(1)=14-116,19
童话屋[22]曹航.HPMC修饰的氟苯尼考微晶体的制备、表征及其药动
学研究[D].四川雅安：四川农业大学,014.
[3]郝红勋，孙志红，李旭东，等.一种氟苯尼考的新晶型及其制备
方法[P].中国专利：201410154320.2,2014-08-13.
[4]符华林，何燕飞，唐进波，等.一种制备氟苯尼考微晶体的方法
[P].中国专利：201310099557.0,2013-06-12.
[5]郝红勋，孙志红，李旭东，等.一种无定形氟苯尼考及其制备方
法[P].中国专利=01410155935.7,014-04-17.
[26]娄雅婧.氟苯尼考新固体形态的开发与评价研究[D].天津：天
津大学,018.
Progress on Solubilization Technology of Florfenicol Solid Forms
LIU Lian-chao,LI Xue-jiao,LI Jin-hui,ZHAO Xing-hua,HE Xin
(College of Veterinary Medicine,Hebei Agricultural Univers i y,Banding,Hebei071001»China)
Abstract:Florfenicol is a kind of amido alcohol special antibacterial medicine for animals.1t.is a broad-spectrum antibiotic and has inhibitory effects on Gram-positive and negative bacteria.It is clinically used to treat, bacterial infections and diseases of many kinds of animals,including chickens,ducks,swine and so on.But. the water insoluble problem makes it extremely inconvenient,in clinical application.In recent,years,some new technologies have been developed to improve the water solubility of florfenicol.The author outlined and analyzed the most,recent,advances in the solubilization technologies of florfenicol?including florfenicol complexes,microsphere nanocrystaland microcrystalineco-crystaltechnologiessoastoprovidereference orthedevelopmentofflorfenicolsolidforms.
Key words:florfenicol；solubilization；solid form；nanotechnology；co-cryst.als
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