董超1，史延茂1，张聪莎1, 王辉2
(1.河北省科学院生物研究所, 河北石家庄050081； 2.河北工业大学化工学院生物工程系, 天津30013
项目资助：河北省科技厅2010年科技支撑项目（编号:10215502D）
作者简介：董超（1970-），男，高级工程师，主要从事药用益生微生物发酵技术与应用开发。E-mail：*********************。
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Study on Dissolubility and Solubilization of Bererine Hydrochloride
DONG Chao1，SHI Yan-mao1，Zhang Cong-sha1，WANG Hui2 （1．．BiologyInstitute, Hebei Academy of Science，Shijiazhuang 050081，China；音箱
2．Hebei University of Technology，Tianjin 300130，China）Abstract：Objective To determine the dissolubility of bererine hydrochloride on different temperature and pH value .To build the s ta n d ard c
u rve by UV spectrophotometry.To investgate the dissolubility effects of bererine hydrochloride by some solubilization.Methods The dissolubility of bererine hydrochloride was determined by weight method and a s ta nd ard c u rv e wa s fit.T h e solubilization of β-CD ,HP-β-CD and Polyethylene Glycol 4000 was researched by phase dissolubility method.Conclusions The dis solubility of bererine hydrochloride increased with the temperature rose and the top is at 80℃. The dis solubility of bererine hydrochloride is the most in pH 7.0 and drop in other pH.The s ta n d a rd cu rve is Y=70464X(Y:the concentration of bererine hydrochloride;X:OD) by U V spectrophotometry and
the disturbance of solubilizer can be ignored. The dissolubility of inclusion complexes ofβ-CD and HP-β-CD are 1.80 and 2.15 times as bererine hydrochloride in water.And Polyethylene Glycol 4000 is not a effective solubilizer for bererine hydrochloride.
冰川运动Key words：bererine hydrochloride；solubilization；cyclodextrin；
phase solubility method
摘要：目的：测定盐酸黄连素在不同温度、酸碱度的溶解度，建立分光光度法测定盐酸黄连素的标准曲线，测定几种增溶剂或助溶剂对盐酸黄连素的增溶效果。方法：采用重量法测定盐酸黄连素的溶解度，与分光光度法进行拟合。在溶液中加入β-环糊精、羟丙基环糊精和聚乙二醇4000等增溶剂，采用 价差预备费
相溶解度法测定增溶效果。结果：盐酸黄连素的溶解度随温度升高而增加，80℃时最高；溶液中性时最高，酸性和碱性时溶解度都有所下降；采用分光光度法测定盐酸黄连素的浓度，标准曲线为Y=70464X，Y为盐酸黄连素的浓度，X为吸光度，并且几种增溶剂的干扰可以忽略不计；利用β-环糊精、羟丙基环糊精作为盐酸黄连素的包合物，其溶解度最高可以达到水溶液中的1.80倍和2.15倍，而聚乙二醇4000的增溶效果不佳。
关键词：黄连素；增溶；环糊精；相溶解法
黄连素（Berberine hydrochloride），俗称小檗碱，是从毛莨科植物如黄莲等根状茎中提取的一种季铵异喹啉生物碱，临床上常用其盐酸盐，即盐酸黄连素，其结构图如图1 。
数字光纤直放站图1：盐酸黄连素的结构分子示意图
黄连素分子式为[C20H18NO4]＋，分子量为336.37，熔点145℃，呈黄针状结晶，微溶于冷水和乙醇，易溶于热水，在氯仿中极微溶解，在乙醚和冷乙醇中几乎不溶。其盐酸盐、硫酸盐和硝酸盐均难
溶于水[1]。黄连素是具有3000年应用历史的传统中药之一，临床一直用于清热解毒和细菌性腹泻。近年的研究发现，黄连素还有抗心律失常、降血压和血脂、降低血糖浓度和抗肿瘤等作用[2-3]。但是由于黄连素的溶解度低，不能静脉给药，肌体吸收困难，固体剂型的生物利用率仅为10%，体内血药浓度达不到药效浓度[4]。所以口服的黄连素剂量大部分不能吸收，造成资源的浪费和成本的升高，并且带来一些临床副作用，如影响肠道的酸碱度、渗透压和正常益生菌的微环境等[5]。有效提高黄连素的溶解度是提高生物利用度的关键技术，不但可以增加其生物利用度，降低发挥药效的使用剂量，附带降低其副作用，而且节约了中药资源，降低了成本，从而使黄连素发挥最大的潜力和效果。
黄连素的增溶研究主要针对增溶剂和潜溶剂的使用效果，如纳米乳黄连素的生物利用度可以达到片剂和胶囊的3.3倍[4]。本文对盐酸黄连素的溶解度与温度、pH值的关系进行了系统的测定，并对环糊精和聚乙二醇做增溶剂的效果进行了
比较，为进一步开发黄连素增溶剂型打下了基础。
1.材料与方法：
1.1实验材料、仪器
黄连素（98%）郑州荔诺生物有限公司
盐酸黄连素（98%）石家庄藏诺生物科技有限公司
β-环糊精、羟丙基环糊精、聚乙二醇石家庄现代科技有限公司
紫外分光光度计上海光谱仪器有限公司
分析天平和pH计Sartorius公司
1.2实验方法
1.2.1 盐酸黄连素在不同温度下的溶解度测定
在试管中加入10ml蒸馏水，分别放到5、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90℃的水浴振荡器中，每种三个平行，加入过量的盐酸黄连素，摇匀，转速100r/min，12小时后取出，6000r/min离心10min，分别取上清液5ml放入小平皿中（提前烘干称重），放入60℃烘箱中干燥2小时，称重，计算得到液体中黄连素或盐酸黄连素的重量。
1.2.2盐酸黄连素在不同酸碱度下的溶解度测定
在试管中加入10ml蒸馏水，加入过量的盐酸黄连素，分别用稀盐酸或稀NaOH溶液调整液体的pH为3.
0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0，每种三个平行，摇匀，转速100r/min，12小时后取出，6000r/min离心10min，分别取上清液5ml放入小平皿中（提前烘干称重），放入60℃烘箱中干燥2小时，称重，计算得到液体中盐酸黄连素的重量。
1.2.3盐酸黄连素及不同增溶剂在不同波长下的扫描谱图
泰森多边形配制2×10-5g/ml的盐酸黄连素溶液，配制β-环糊精、羟丙基环糊精和聚乙二醇浓度为0.01g/ml，采用紫外分光光度计在300nm-500nm波长自动进行扫描，分别得到黄连素和增溶剂的波长扫描图。
1.2.4盐酸黄连素在选定波长的标准曲线
精确配制0、2.5、5.0、8.0、10.0、20.0、40.0、50.0×10-6g/ml的盐酸黄连素溶液，在345nm波长测定吸光度，以吸光度为纵坐标、黄连素浓度为横坐标作标准曲线。
1.2.5盐酸黄连素、β-环糊精、羟丙基环糊精和聚乙二醇的分光光度波长扫描
分别配制2×10-5g/ml的盐酸黄连素、β-环糊精、羟丙基环糊精和聚乙二醇的溶液，紫外分光光度扫描，波长选择为345 nm，得到光谱图。
1.2.6 pH回收率测定
1.2.6.1精确配置黄连素溶液2×10-5g/ml，取该溶液10ml加入试管中，分别调整溶液的pH值，在345nm波长测定吸光度，计算出盐酸黄连素在不同pH条件下的回收率及相对标准偏差RSD。
1.2.6.2精确配置黄连素溶液2×10-5g/ml，取该溶液10ml加入试管中，分别调整溶液的β-环糊精、羟丙基环糊精、聚乙二醇和多聚谷氨酸浓度为0.01g/ml，在345nm波长测定吸光度，计算出盐酸黄连素在不同增溶剂存在条件下的回收率及相对标准偏差RSD[6]。
1.2.7增溶剂与盐酸黄连素的相溶解图
精确分别配制β-环糊精、羟丙基环糊精、聚乙二醇的溶液0.001、0.002、0.005、0.010、0.015、0.020、0.025g/ml，取10ml加入试管，分别加入过量的盐酸黄连素，水浴振荡器摇匀，25℃，100r/min，12小时后取出，同1.3.1离心，取
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