一、小组成员 冯冬萍 胡婷 占坚 周凯 周良华
成名前的黑暗时光二、报告摘要 他唑巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，具有很强的抑酶活性。报告综述了近些年来国内外对于他唑巴坦及其中间体的合成研究进展，并对各种反应方法进行了比较和总结。 三、药物简介 他唑巴坦（tazobactam）是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。化学名3α-甲基-7-氧代-3β-（1H-1,2,3,-三唑-1-亚甲基）-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2α-羧酸4，4-二氧化物，其最早由Hall T.W[1]等人从6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillianic aicd,6-APA）出发制得，它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果，它是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高、活性低、毒性低、抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林（1:8）首次在法国上市，用于多种细菌感染。
他唑巴坦的结构图
四、合成方法
他唑巴坦的合成根据所采用的原料不同，主要有三条合成路线，分别以舒巴坦，青霉素G钾盐，和6-氨基青霉烷酸（6-APA）为起始原料。
1、 他唑巴坦的合成方法
他唑巴坦的合成根据所采用的原料不同，主要有三条合成路线，分别以舒巴坦，青霉素G钾盐，和6-氨基青霉烷酸（6-APA）为起始原料。
1.1 以舒巴坦为原料
图1.1
有人采用舒巴坦为原料，经叠氮化、保护、环合和脱保护合成他唑巴坦[2]（见图1.1）。这条路线主要存在以下两个缺点：
（1）原料价格高，舒巴坦是以6-APA为原料，经重氮化、氧化，氢解、脱溴等几步反应制得的，收率仅为40%多，市场上以原料药形式出售，价格较高。
（2）甲基的直接叠氮化反应难于发生，产率很低，是制约本合成路线的关键所在。邻位的硫已被完全氧化且甲基上没有其它取代基的情况下，叠氮化反应是非常困难的。
因此，这条路线只能作为理论研究丰富他唑巴坦的合成方法，并不能用于实际生产中去。
1.2 以青霉素G钾盐为原料
Micetich R.G和Maiti S.N等人1986年报道了以青霉素G钾盐为原料合成他唑巴坦的合成路线[3,4]，这条合成路线除前四步反应外，其余步骤与以6-APA为原料的合成路线完全吻合。其前四步（见图1.2）：
图1.2
此路线优点在于青霉素G钾盐相对于6-氨基青霉烷酸价格便宜的多，缺点在于它同样使用了危险易爆的物质和在亲核取代反应中生成了六元环异构化副产物，总收率与前法相当。
1.3 以6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料
以6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillianic acid, 6-APA）为原料合成他唑巴坦的研究最为活跃，Hall T.W.等人提出以6-氨基青霉烷酸法制得[1]，目前国外工业化生产他唑巴坦的工艺路线大多以其为起始原料。工业上以6-APA为原料合成他唑巴坦的路线大致有两条[2-5],但它们只是在前几步反应的溴化深度；反应的先后次序略有不同，其路线总结如图1.3：
图1.3
2 、关于他唑巴坦中间产物的合成
2.1 期权费2β-三唑甲基青霉烷酸酯的合成
2β-三唑甲基青霉烷酸酯是他唑巴坦合成过程中最关键的一步中间体之一，由于此步反应的收率一直很低，所以他的改进空间很大，目前国内外对他的研究很多，本报告在这里介绍一些传统的以及最新的研究成果。
2.1.1 叠氮化物的环加成
常用的环加成试剂主要有两种，即乙炔[1-3，6]和醋酸乙烯酯[7，8]2014年南京青年奥林匹克运动会开幕式。
国外雾霾
其中以乙炔为原料的合成路线应用较早，其优点是乙炔廉价易得，并且人们对此反应研究也很多，工业化的生产工艺也已很成熟；其缺点是反应产率较低，只有55%左右，而使用醋酸乙烯酯对叠氮化物进行环加成可以使产率相应提高到78%，反应中的醋酸乙烯酯是有乙酸乙酯和乙炔反应制得，但是两种反应均需在高压反应釜内进行，并且乙炔为易燃易爆气体，使反应存在一定的危险性。
2.1.2 直接加三氮唑
1）1-三甲基硅基-1，2，3-三唑
曾有报道，以6-APA为原料合成他唑巴坦的过程中，使用1-三甲基硅基-1，2，3-三唑可直接生成三唑甲基青霉烷酸而不必要经过中间体杂氮环丁酮不对称二硫化物再到达最终目标产物[9]。
据报道，此步反应的收率可达到48%。其优点是反应条件相对温和，与上面所提到的叠氮化物的环加成相比后者避免了使用高危险性的依然日报试剂，然而三氮唑价格昂贵，原料1-三甲基硅基-1，2，3-三唑合成困难，收率低，且合成过程中可能发生爆炸，制造三甲基硅基三氮唑的三甲基氯硅烷不能回收，因此未见工业化报道。
2）利用有机金属盐合成三唑甲基青霉烷酸酯
使用醋酸亚汞作催化剂，在反应体系中加入1-氢-1，2，3-三唑，在乙腈作溶剂的情况下直接与双硫开环物反应可以制得2β-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯。此反应的优点是反应收率很高，可达到74%；其缺点在于此反应需要使用有毒的汞盐及乙腈，而其反应时间较长，需6
小时[10]。见图2.1.2a：
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议