华法林停药后PT/INR强调结构
值持续偏高致严重出血1例 徐航 张海霞 葛卫红（南京大学附属南京鼓楼医院药剂科 210008）
关键词 华法林 不良反应 药学监护
1. 病例介绍
患者，男，75岁，身高172cm，体质量47Kg。 1.1现病史：因“活动后心慌、胸闷8年余，加重伴水肿1月”入院。入院前，患者无明显诱因下出现活动后心慌、胸闷、气促，伴胸痛，休息后可缓解，活动能力明显受限。无感冒发热，无明显咳嗽咳痰，腹胀，双下肢水肿，端坐呼吸。超声心动图示（2010-06-03，鼓楼医院）：二尖瓣脱垂伴重度关闭不全（部分腱索断裂可能），主动脉瓣增厚钙化伴轻-中度关闭不全，三尖瓣中度关闭不全，重度肺动脉高压。为接受手术，患者我院就诊。
1.2既往史：既往无结核病史。无肝炎病史。无外伤史。无糖尿病史。无高血压史。
1.3药物过敏及不良反应史：患者否认既往有食物、药物过敏史及不良反应处理史。
2. 诊断结果与诊断依据
2.1入院查体：T 36.2℃ P 92次/分 R 20次/分 BP 122/ 82mmHg，神志清，口唇无紫绀，颈静脉充盈，气管居中，胸廓无畸形，双肺呼吸音清，未闻明显干湿罗音，心尖搏动位于第6间左锁骨中线外侧0.5cm，心界左下扩大，律齐，心尖区可及Ⅲ/6级收缩期吹风样杂音，腹平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未触及，腹部未及包块，肠鸣音正常，无杵状指、趾，双下肢浮肿。
2.2辅助检查（2010-11-10）：超声心动图示：二尖瓣脱垂伴重度关闭不全（部分腱索断裂可能），主动脉瓣增厚钙化伴轻-中度关闭不全，三尖瓣中度关闭不全，重度肺动脉高压。
2.3入院诊断：二尖瓣脱垂伴关闭不全，主动脉瓣关闭不全，三尖瓣关闭不全，心功能Ⅲ级（NYHA）。
3. 住院诊治经过
患者入院后予强心、利尿、补钾等，辅助检查均未见特殊异常；心电图：窦性心律，79次/分，左室高电压。全胸片示：两肺纹理增粗及右侧少量胸腔积液，心影增大。冠状动
脉造影检查示：各支冠脉均未见明显阻塞性病变。
患者于2010-11-15在全麻体外循环下行“二尖瓣置换（机械瓣）+主动脉瓣成形+三尖瓣成形”库存管理系统术，术程顺利，术后予常规头孢呋辛抗感染，卡托普利抑制心室重构、减轻心脏负荷，呋塞米利尿，极化液补液支持等；并予术后第三天开始服用华法林（芬兰，3mg/片）进行抗凝3mg/天，每日监测PT/INR值。 患者术后第3天， Bun 44mmol/L，Cr 369umol/L， ALT 455.1，AST 756.3；PT 16.6s，INR 1.44。术后第6天PT 31.0s，INR 2.64，停用华法林，继续给予强心、利尿、补钾等。术后第8天（停用华法林第瓶花木3天），一般情况较差，精神萎靡，两肺呼吸音粗，未及干湿性啰音。血常规：WBC 15.3×109/L，N 85.8％，HGB 129g/L；PT 38.6s，INR3.13。下午15：30患者出现房颤心律，予胺碘酮后恢复窦性心律，予口服倍他乐克维持心室率。术后第10天（停用华法林第5天），HGB 117g/L；PT39.1s，INR3.15。术后第15天（停用华法林第10天），患者一般情况较差，呼吸急促，智能差，反应迟钝，双眼球右侧凝视，左侧瞳孔略大于右侧，对光反应迟钝，颈抵抗，四肢肌张力高，左侧肢体轻瘫(+)，双侧barbinski征(+)。头颅CT示右侧硬膜下血肿。家属要求自动出院。
4.分析与讨论
4.1瓣膜置换与抗凝
机械瓣膜植入后的异常血流使内皮细胞的正常排列顺序被打乱，内皮下组织直接暴露于血液中，凝血反应被激活，继而导致血栓形成。此外，机械瓣表面带有负电荷，植入体内后被一薄层血浆蛋白成分所覆盖，其中纤维蛋白原最早而最多地吸附在瓣膜表面。血小板通过对血浆蛋白有很高亲合力的糖蛋白复合物与纤维蛋白原发生粘连、聚集，形成血栓[1]。
因此，心脏机械瓣膜置换术后需终生抗凝，目前几乎一致的意见是长期应用华法林钠。华法林钠属香豆素类抗凝药物，通过竞争性抑制VitK环氧化物还原酶，阻断体内VitK循环利用过程，使体内还原型VitK缺乏，进而导致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体不能正常羧化成为具有凝血活性的因子，从而发挥其抗凝作用时彩族[2]。
4.2药物相关指标监测
口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响来调整剂量。临床常用标准化的PT，即国际标本化比值（INR，International Normalized Ratio）来调整剂量。目前，美国心脏病学院/美国心脏协会（蓝与白ACC/AHA）于2008年对2006年的《心瓣膜疾病指南》的更新中推荐心脏机械瓣膜置换术后的INR控制目标为二尖瓣2.5-3.5，主动脉瓣为2.0-3.0[3]。而通过研究认为国人的机械瓣膜置换术后，INR控制在2.0-3.0为宜[4]。众多研究认为，在华法林钠抗凝应用过程中患者的个体差异大，发生抗凝过量出血的几率较多，据国外报道，严重出血的发生率为3.0%/年，国内报道出血率0.7%-10.4%/年。且我国的出血并发症远远高于血栓的并发症[5]。
4.3抗凝过量的处理
当患者抗凝过程中，出现明显出血情况，INR明显升高时可采取以下3种措施：①停用华法林钠，INR可在停药几天后逐步回落；②给予Vik1纠正；③输注新鲜血浆或凝血酶原复合物[6]。大剂量的静脉给予维生素K，在重新使用华法林时可能导致一段时间的华法林抵抗，可达一周以上。
4.4 抗凝方案及效果分析
该患者使用华法林4天，按常规每日3mg，共12mg。服药第4天，PT/INR31.0/2.64，高于我们常规范围1.8-2.5，立即停药。停用华法林一周，PT/INR值无下降趋势，并出现出血症状。
分析导致INR值异常增高直至出血的原因考虑为以下几点：①基因因素。华法林疗效个体差异大，临床用药剂量可以相差20倍左右。现研究证实，华法林的个体差异与CYP2C9和VKORC1的基因多态性是呈显著相关[7]。现国内外多家医院、机构均在用药前测定患者的相关基因亚型，根据基因亚型来确定患者的服药剂量。我院暂未开展此项检测，临床应用药师只能按常规起始剂量为3mg/日给予，造成敏感患者剂量过量，INR值迅速升高。②药 物相互作用。患者术后一直使用二代头孢抗感染，任何影响体内维生素K吸收与利用的因素都会影响华法林作用的稳定性，大量使用广谱抗生素可抑制肠道细菌生长，使肠道内合成维生素K明显减少，增加华法林的出血风险。患者停药第三天加用胺碘酮，胺碘酮及其代谢产物抑制R-华法林在体内的还原及R-及S-华法林的氧化过程[8]。华法林在肝脏被CYP同工酶1A2，2C19，2C9及3A4代谢，而胺碘酮作为肝药酶的代谢底物，可以抑制CYP1A2，2C9，2D6，3A4，3A5及3A7，从而减慢华法林在体内的代谢，减少在体内的清除。③凝血功能低下[9]杠杆舞。患者在服用华法林抗凝的过程中，PT/INR值虽然最高仅为3.58，但刚刚经历手术打击，且高龄患者，凝血功能低下，从而导致出血。④血管脆性改变[10]。患者心脏功能长期处于低下状态，年龄75岁，血管脆性发生改变，弹性降低，在相同的刺激力度下，更容易出现血管破裂。⑤肝功能的影响。华法林几乎完全通过肝脏代谢，半衰期为36-42小时，患者术后肝功能一直不正常，从某种程度上也减弱了华法林的代谢，使其半衰期延长，导致即使在不服药的情况下，血药浓度仍然下降不明显。另一方面，停药当天ALT 988.1，AST 2233.9，肝功能异常，从某种程度上抑制了自身凝血因子的产生，更易出血。
患者自术后第8天（华法林停用第3天）HGB值开始持续下降，直至一周后出现颅内出血的症状。颅内出血不易观察，初期往往被忽视，HGB的下降可能是出血的一种隐形表现和指标。此病例给医护人员及药师敲了个警钟，观察患者出血除了关注主诉和体征外，也因注重直接及间接的检查结果。
4.5药学监护 华法林的作用易受其他药物、食物、遗传、年龄、体重、疾病、环境等因素影响。美国医院药师协会(ASHP)为药学监护(Pharmaceutical Care)制定标准方法和抗凝门诊操作程序[11]。我国还没有有关华法林指南，临床用药中常常缺乏有效监测，患者依从性差。临床药师应对于接受华法林抗凝的患者积极开展药学监护工作。①监测患者凝血酶原国际标准化比值(INR)；②根据INR比值拟定个体化给药方案；③监测抗凝过程中出现的出血、血栓等不良反应；④对患者进行用药教育，提高依从性。⑤随访。临床药师药师以有规律的时间间隔系统地监测患者，以评估潜在的副作用、再生的疾病、出血并发症、药物之间、药物与疾病、药物与食物的相互作用，以及生活方式变化、实验室检验结果等。药师或对使用华法林的患者固定时间进行随访，有利于患者尽快达到稳定的抗凝强度，同时减少不良反应，提高患者依从性。
5 结论与启示
许多研究认为老年本身即为出血和血栓栓塞的高危因素。Landefeld等[12]通过一组565例华法林抗凝研究认为，年龄超过65岁者增加出血危险性。Cannegieter等[13]的研究也证实高龄患者抗凝出血发生率更高。苏绮等报道[14]，华法林引起出血并发症的严重程度可能并不完全与血浆凝血酶原时间延长程度正相关。该病例提示我们在平时应用华法林过程中，除了关注PT/INR值，还应考虑患者本身身体状况包括血常规、肝肾功能，药物、食物疾病对抗凝的影响等。华法林过量引起的出血现象并不少见，但停药后长时间PT/INR值仍不降低未见报道。笔者希望通过此病例报道，引起医务人员与药师认真的思考和讨论，使华法林的临床应用尤其是特殊人的应用更加安全。
参考文献
[1]李保军. 心脏机械瓣置换后的血栓形成因素及抗凝.国外医学，心血管疾病分册.2001,28(5):268-270.
[2] CHEN X,CHEN WZ,ZENG GY.Cardiovascular Pharmacology[M].3rd ed.Beijing:People's Medical Publishing House,2003:770-771.Chinese
[3] BONOW RO,CARABELLO BA,CHATTERIEE K,et al.2008 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease.Circulation,2008,118(15):e523-e661.
[4] 孟旭,李金钟,刘岩等.人工机械瓣膜置换术后口服抗凝药的抗凝强度标准[J].中华心血管病杂志,2004,32(7):618-621.
[5] 刘岩,孟旭,陈宝田.人工机械瓣膜低强度抗凝的观察[J].中华心血管外科杂志,2001,17(5):263-265.
[6] YANG ZH,PAN BS,XU JT.The Document China Medical Association:The application criterion cardiac cuscle damage designated object[J].Chinese Journal of Laboratory Medicine,2002,25(3):185-189.Chinese
[7] Jorgensen AL,Al-Zubiedi S,Zhang JE,Keniry A,Hanson A,Hughes DA,Eker D,Stevens L,Hawkins K,Toh CH,Kamali F,Daly AK,Fitzmaurice D,Coffey A,Williamson PR,Park BK,Deloukas P,Pirmohamed M.Genetic and environmental factors determining clinical ou
tcomes and cost of warfarin therapy:a prospective study.Pharmacogenet Genomics.2009;19:800-12.
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