・短篇论著・
李龙辉王宇高文广赵艳红高明
【摘要】目的探究肝硬化合并门静脉血栓患者血清血管性血友病因子裂解酶13
（ADAMTS-13）的表达水平及其与预后的关系。方法前瞻性选取2015年5月至2018儿科学精品课程
年12月廊坊市第四人民医院收治的293例肝硬化合并门静脉血栓患者作为研究对象。
：根据患者的预后情况将其分为生存组（n=219）和死亡组（n=74）o采用酶联免疫吸附测
定法检测患者血清ADAMTS-13的表达水平，并分析其与患者预后的关系。结果生存
组患者血清ADAMTS-13的表达水平高于死亡组，差异有统计学意义（P<0.05）。多因
素Logistic回归分析结果显示，Child-Pugh C级、住院时间是肝硬化合并门静脉血栓患者
预后的独立危险因素（P<0.05）；血清ADAMTS-13是肝硬化合并门静脉血栓患者预后
的独立保护因素（P<0.05）。模型2（由Child-Pugh分级、住院时间和ADAMTS-13构
成）预测肝硬化合并门静脉血栓患者预后的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）大
于Child-Pugh分级,ADAMTS-13及模型1（由Child-Pugh分级和住院时间构成），差异
均有统计学意义（卩均<0.05）。结论肝硬化合并门静脉血栓患者血清ADAMTS-13
的表达水平与预后有关，其表达水平越低提示预后不良的风险越高。检测肝硬化合并门
静脉血栓患者血清ADAMTS-13的表达水平有助于预后评估。
【关键词】肝硬化；门静脉血栓；血管性血友病因子裂解酶13；预后
DOI：10.3969/j.issn.1673534X.2021.02.016
门静脉血栓是肝硬化常见的并发症之一，有0.6%〜16.0%的肝硬化患者并发门静脉血栓［］。门静脉血栓患者的早期症状不明显，多数患者因反复出血、腹水等症状就诊23。门静脉血栓形成后可加重门脉高压，使门脉高压性出血、难治性腹水的发生率升高，严重时可导致患者死亡34］。门静脉血栓的
发生机制尚未完全明确，其中血管性血友病因子裂解酶（vWF-CP）、凝血因子W已被证实与肝硬化合并门静脉血栓的发生、发展密切相关56。血管内皮细胞受损后,vWF-CP可与凝血因子哪结合为大分子，防止凝血因子哪被清除，促进血栓形成46］。血清血管性血友病因子裂解酶13（ADAMTS-13。可与vWF-CP的A2区结合，使vWF-CP分子A2区肽键断裂，分解为无活性的片段，暴露凝血因子哪，加速清除凝血因子哪，从而发
基金项目：廊坊市科技支撑计划项目（2020013058）
作者单位：065000廊坊市第四人民医院消化科挥抗血栓作用7。因此，推测ADAMTS-13与门静脉血栓的形成有关，但目前关于ADAMTS-13预测肝硬化合并门静脉血栓患者预后情况的报道较少。本文对此展开研究，以期为临床评估肝硬化合并门静脉血栓患者的预后情况提供参考。
1资料与方法
11一般资料
前瞻性选取2015年5月至2018年12月廊坊市第四人民医院收治的293例肝硬化合并门静脉血栓患者作为研究对象。所有患者均经肝脏活组织病理检查确诊为肝硬化；门静脉血栓经腹部多普勒超声、CT或磁共振血管成像等检查确诊。纳入标准：（1）首次确诊为肝硬化合并门静脉血栓;（2）入组前未接受
；3）年龄218岁；（4）纳入患者遵循知情同意原则。排除标准：（）既往存在腹腔手术史；2）合并腹腔感染；3）合并恶性肿瘤；4）重度肝、肾功能不全者；（5）重度右心衰竭者;（6）严重心、脑血管疾病者;（）妊娠期及哺乳期妇女。293例肝硬化合并门静脉
血栓患者中男性124例，女性169例，年龄33〜78岁，平均年龄为(58.01±12.46)岁；其中慢性乙型肝炎肝硬化166例，慢性丙型肝炎肝硬化49例，自身免疫性肝硬化32例，酒精性肝硬化46例。本研究获得医院医学伦理委员会批准。
1.2临床资料收集
收集患者的一般资料，包括年龄、性别、病程、脾切除史、高血压、糖尿病、方式、病因、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、国际标准化比值、Chid-Pugh分级、住院时间、血红蛋白、血小板计数等。采用复诊或电话随访等方式了解患者的预后情况，随访起始时间为2016年3月19日，随访终点为2020年1月10日或该时间点前患者死亡。
1.3血清ADAMTS-13表达水平检测
采集患者入院后24h内空腹外周静脉血5mL,4C下4000r/min离心15min，提取上层清液，置于-20C冰箱，待测。采用酶联免疫吸附测定法检测血清ADAMTS-13的表达水平，试剂盒购自上海瑞番生物科技有限公司。
14统计学方法
采用SPSS23.0软件进行数据处理。服从正态分布的计量资料以均数土标准差(狓土 s)表示，两组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例(％)表示，采用卡方检验。采用Logistic回归模型分析影响肝硬化合并门静脉血栓患者预后的因素。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析Child-Pugh分级、ADAMTS13、模型1(由Child-Pugh分级和住院时间构成)、模型2(由Child-Pugh分级、住院时间和ADAMTS-13构成)预测肝硬化合并门静脉血栓患者预后的价值。P<0.05为差异有统计学意义。2结果
2.1肝硬化合并门静脉血栓患者预后情况
293例肝硬化合并门静脉血栓患者在随访期间死亡74例(25.26%)。其中因消化道出血死亡30例(1024%)，肝功能衰竭8例(273%)，肝性脑病12例(4.10%)，电解质紊乱8例(2.73%)，肝肾综合征4例(1.37%)，脓毒血症4例(1.37%)，自发性腹膜炎8例(2.73%)。
2.2生存组和死亡组患者的基本资料比较
根据肝硬化合并门静脉血栓患者的预后情况将其分为生存组(«=219)和死亡组(=74)。两组在年龄、性别、病程、脾切除史、高血压、糖尿病、方式、病因、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、国际标准化比值方面比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)。与生存组相比，死亡组Child-Pugh C级患者
占比、住院天数和血小板计数均较高，而血红蛋白水平较低，差异均有统计学意义(P均< 0.05)。具体见表1。
2.3两组患者血清ADAMTS-13表达水平比较
中煤第七十一工程处生存组患者血清ADAMTS-13的表达水平为(72&64±146.83)ng/mL，高于死亡组[(580.93±124.51)ng/mL]，差异有统计学意义(=7.760, P<0.001)。
2.4影响肝硬化合并门静脉血栓患者预后的因素
将单因素分析有统计学意义的项目，包括Child-Pugh分级(B级=0,C级=1)、住院时间、血红蛋白、血小板计数、血清ADAMTS-13作为自变量,a人=0.05,a出=0.10，将肝硬化合并门静脉血栓患者的预后情况(生存=0，死亡=1)作为因变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示Child-Pugh C级、住院时间是肝硬化合并门静脉血栓患者预后的独立危险因素(P<0.05)；血清ADAMTS-13是肝硬化合并门静脉血栓患者预后的独立保护因素(P V0.05)。具体见表2。
2.5血清ADAMTS-13，模型1、模型2预测肝硬化合并门静脉血栓患者预后的价值
采用Logistic回归分析方法建立Child-Pugh 分级、住院时间预测肝硬化合并门静脉血栓患者预后的模型犉=一5.994+2.472X住院时间+1.033X Child-Pugh分级，将其命名为模型1；建立Child-Pugh分级、
住院时间、ADAMTS-13预测肝硬化合并门静脉血栓患者预后的模型：犉=一16.767+ 2.957X住院时间+0.984X Child-Pugh分级+ 0.717XADAMTS13，将其命名为模型2。Child-Pugh分级与模型1预测肝硬化合并门静脉血栓患者预后的ROC曲线下面积(AUC)比较，差异无统计学意义(Z=1.387,P=0.166)。ADAMTS-13与模型1预测肝硬化合并门静脉血栓患者预后的AUC比较，差异无统计学意义(Z=0.897,P= 0.370)。ADAMTS-13预测肝硬化合并门静脉血栓患者预后的AUC大于Child-Pugh分级(Z= 3.226,P=0.001)。模型2预测肝硬化合并门静脉血栓患者预后的AUC大于Child-Pugh分级、ADAMTS-13及模型1(Z=4.967,P<0.001；Z= 2.078,P=0.037；Z=2.890,P=0.004)。具体见表3、图1。
表1两组患者的基本资料比较
项目死亡组（二74）生存组（二219）统计值P值
年龄/岁57.63±12.635814±1210狋二0.3100.757
性别/例（％”F二0.1290.720男30(40.54)94(4292)
女44(59.46)125(57.08)
病程/年 4.53±0.94448±102狋二0.3720.710
脾切除史/例（％）X二0.0830.773有19(25.68)60(27.40)
无55(432)159(260)
高血压/例（％）X二0.6930405有16(2162)58(2649)
无58(838)161(351)
糖尿病/例（％）X二0.2490618有23(3108)75(34.25)
无51(6892)144(65.75)
病因/例（％）X二2.3810.497慢性乙型肝炎肝硬化46(6216)120(54.79)
慢性丙型肝炎肝硬化11(1486)38(17.35)
自身免疫性肝硬化9(1216)23(1050)
酒精性肝硬化8(1081)38(17.35)
方式/例（％”X二2、1360344抗凝23(3108)68(3105)
溶栓19(2568)40(1826)
经颈静脉肝内门体分流术32(4324)111(5068)网页没有地址栏
Child-Pugh分级/例(％)X二5.5530018
B级38(5135)146(66.67)
C级36(4865)73(33.33)
住院时间/d1665±3841140±244狋二13.669V0.001
总胆红素/M mol-L-127.53±4722655±468狋二1.5540121
白蛋白/g・L-13324±65431.70±7.46狋二1.5820115数学最高奖女得主
凝血酶原时间/s17.84±36717.06±402狋二1.474142
国际标准化比值/% 1.47±0.35143±048狋二0.6600510
血红蛋白/g・L-176.38±24.089062±2659狋二4076V0.001
血小板计数/1X109・L-1139.88±42.07110.63±34.72狋二5927V0.001
表2影响肝硬化合并门静脉血栓患者预后的多因素Logistic回归分析
项目0值标准误Walds值P值OR值95%犆犐Child-Pugh分级16450332894300036439 1.548〜20.137住院时间13202897.46300355063 1.271〜16.062血红蛋白—0.7840.13732830.2570.784062〜1455血小板计数05630102 2.743044912040482〜254 ADAMTS-13—0.4740105683004304480390〜0863
表3ADAMTS-13.模型1、模型2预测肝硬化合并门静脉血栓患者预后的效能项目AUC95%CI敏感度/%特异度/%最佳截断值Child-Pugh分级06490.527〜0771631666.67
ADAMTS-130810.792〜092978.95908064248
模型10.7940.704〜086678.9578.16019
模型209640909〜099194.749080021注：”表示无数据
预测肝硬化合并门静脉血栓患者预后的ROC曲线
3讨论
艾爵隐形眼镜
肝硬化时机体多伴有不同程度的凝血功能障碍，近年来研究发现，虽然肝硬化时多数凝血因子的表达水平降低，但凝血因子W的表达水平却升高8。Martinelii等9研究表明，凝血因子哪表达水平升高是门静脉血栓发生的独立危险因素，当凝血因子哪的表达水平高于129IU/dL时，肝硬化并发门静脉血栓的发生率显著升高。凝血因子哪主要通过与超大相对分子质量的vWF(UL-vWF)形成非共价结合物，从而发挥凝血作用口0。ULvWF的相对分子质量与其止血作用呈正比，当血管损伤时,UL-vWF与内皮下胶原相结合，并在血流剪切力的作用下将ULvWF的折叠结构打开，暴露A2区的ADAMTS-13裂解位点,ADAMTS-13通过与ULvWF的肽键相结合，将vWF裂解为无活性的2个片段，进而发挥ADAMTS-13的抗血栓作用。由此推测，检测ADAMTS-13表达水平可能有助于了解肝硬化合并门静脉血栓的疾病进展。本研究比较了生存组和死亡组血清ADAMTS-13的表达水平，结果显示生存组血清ADAMTS-13表达水平高于死亡组，提示ADAMTS-13可能与肝硬化合并门静脉血栓患者的预后有关。
目前关于门静脉血栓是否会升高肝硬化患者的病死率尚未有共识，有研究认为门静脉血栓对肝硬化患者的预后无显著影响口2。本研究结果显示，293例肝硬化合并门静脉血栓患者中有74例死亡，病死率为25.26%，略高于苟园园等口3的报道，其差异可能与样本量、地域及方式等有关。为进一步明确ADAMTS-13与肝硬化合并门静脉血栓患者预后的关系，本研究采用Logistic回归模型分析影响患者预后的相关因素，结果显示Child-Pugh C 级、住院时间是肝硬化合并门静脉血栓患者预后的独立危险因素，该结果与刘金芝等的研究相符，提示对于住院时间较长的患者应密切观察，防止终点事件发生，
并且在肝硬化合并门静脉血栓患者时，除针对血栓进行外，应注意改善患者的肝功能。此外，本研究结果还显示血清ADAMTS-13是肝硬化合并门静脉血栓患者预后的独立保护因素，检测血清ADAMTS-13表达水平有助于了解肝硬化合并门静脉血栓患者的预后情况。本研究采用ROC曲线分析Child-Pugh分级、血清ADAMTS-13，模型1、模型2预测肝硬化合并门静脉血栓患者预后的效能，结果发现模型2评估患者预后的效能高于Child-Pugh分级A ADAMTS-13及模型1，提示联合检测ADAMTS-13表达水平有利于肝硬化合并门静脉血栓患者的预后评估。
综上所述，血清ADAMTS-13表达水平与肝硬化合并门静脉血栓患者的预后密切相关，检测ADAMTS-13水平有助于患者的预后评估。本课题组今后将进行基础研究，分析ADAMTS-13影响肝硬化合并门静脉血栓患者预后的病理生理学机制。
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(收稿日期：2020-02-12)
(本文编辑：林磊)
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(收稿日期：2020-06-03)
(本文编辑：周骏)
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