双端测序、DNA甲基化及CPG岛、转录组分析名词

关于Illumina的双端测序，最重要的理解⼀点是在进⾏单端测序结束后，再继续通过桥式PCR扩增出反向互补链进⽽第⼆次测序，⽽这第⼆次测序的序列就是原来哪条序列的真实序列，第⼀次测序的是互补链的序列。广花耳草

表观遗传学认为在不改变DNA序列的情况下，通过DNA和组蛋⽩的修饰来调控基因的表达，⽽其中DNA甲基化最为常见（DNA methylation）.在⼈类的表观遗传学中，CpG岛的甲基化修饰最为常见，

CpG岛的甲基化修饰主要过程是在CpG甲基化结合蛋⽩（Methyl-CpG Binding Proteins.MBDs）和DNA甲基化转移酶（DNA methyltransferases.DNMTs）的作⽤下，使得CpG⼆核苷酸5’端的胞嘧啶转变为5’甲基胞嘧啶。

fma⽬前研究发现，在正常⼈类的DNA中，约有3-6%的胞嘧啶被甲基化。在哺乳动物中，约有50,000,000个CpG⼆核苷酸，其中70%的被甲基化。⽽那些可被甲基化的CpG ⼆核苷酸并⾮随机的分布于基因组序列中，相反，在基因组的某些区域中，通常是基因的启动⼦区域，5’端⾮翻译区和第⼀个外显⼦区，CpG序列密度⾮常⾼，超过均值5倍以上，成为鸟嘌呤和胞嘧啶的富集区，称之为CpG岛(CpG Islands, CGIs)

阈值>各向异性

最近，为了排除那些Alu重复序列，提出了更严格的标准：长度⾄少500碱基对，GC含量超过55%，CpG⽐值⼤于0.65。据研究估计，哺乳动物基因组中的CpG岛约有4万个。在健康⼈的基因组中，CpG岛中的CpG位点⼀般处于⾮甲基化状态，⽽CpG岛外的CpG位点通常是被甲基化的。

DNA甲基化改变影响

如图1左所⽰，在正常细胞中，位于抑癌基因启动⼦区域的CpG岛处于低⽔平或未甲基化状态，此时抑癌基因处于正常的开放状态，抑癌基因不断表达抑制肿瘤的发⽣。⽽在肿瘤细胞中，该区域的CpG岛被⾼度甲基化，染⾊质构象发⽣改变，抑癌基因的表达被关闭，从⽽导致细胞进⼊细胞周期，凋亡丧失，DNA修复缺陷，⾎管⽣成以及细胞粘附功能缺失等，最终导致肿瘤发⽣。同样，如图1右所⽰，对于在正常细胞中处于⾼度甲基化的⼀些基因和重复序列，如果其甲基化⽔平降低，这些基因将表达和重复序列将激活，从⽽导致基因印记丢失，细胞过度增长，不合适的细胞特异性表达，基因组脆性增加，以及内寄⽣序列(endoparasitic sequence)的激活，最终也导致肿瘤发⽣。

由于CpG岛的局部⾼度甲基化要早于细胞恶性增⽣，故其甲基化的检测可⽤于肿瘤的预测，⽽全基因组⽔平的低⽔平甲基化状态，则随着肿瘤恶性程度的增加⽽进⼀步降低，使其可⽤于肿瘤的诊断以及分级。

神秘搭车人

其中遇到⼀个很重要的概念基因组印迹：经典孟德尔遗传学认为所有⽗系及母系等位基因有同等表达，但随着对遗传学研究的深⼊，⼈们发现了⼀种称为基因印记的⾮孟德尔遗传现象，它指在配⼦或合⼦的发⽣期间，来⾃亲本的等位基因或染⾊体在发育过程中产⽣专⼀性的加⼯修饰，导致后

代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达⽅式，⼜称遗传印记或配⼦印记。它是⼀种伴有基

因组改变的⾮孟德尔遗传形式，可遗传给⼦代细胞，但并不包括DNA序列的改变。

Alu序列：Alu重复序列是哺乳动物基因组中SINE家族的⼀员，约有50万份拷贝。也就是说平均4～6 kb中就有⼀个Alu序列。Alu序列⼀般散在分布，少数呈簇状分布。在细胞遗传学⽔平上观察，Alu重复序列集中在基因转录最活跃的染⾊体区段内。在所有已知的基因内含⼦中，⼏乎都发现了Alu序列。这种DNA序列中有限制性内切核酸酶Alu的识别序列AGCT，所以称为Alu重复序列

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