《中国产前诊断杂志（电子版）》
２０２０年第１２卷第４期·专题笔谈· 竹胁无我
１９
号染体三体、嵌合型三体及单亲二体王晔１ 李志民２ 黄嘉怡３（１．中山大学附属第一医院产科，广东广州 ５１００８０；２．安诺优达基因科技（北京）有限公司，北京 １００１７６；３．广东博奥医学检验所有限公司，广东东莞 ５２３０００）【摘要】
１９号染体属于Ｆ组的次小的中着丝粒染体，可由于减数分裂和细胞分裂后期的染体不分离导致三体现象。由于１９号染体是一个基因极其丰富的染体，到目前为止，关于１９
三体及嵌合型１９ 三体的报道十分罕见，仅有几例相关报道。完全型的１９
三体通常是致死性的，可导致胚胎停育或自发流产，而嵌合型１９ 三体也可引起多发异常及早期死亡，仅在１
例活产幼儿中报道过极低比例嵌合型１９ 三体的存在。１９号染体单亲二体报道极少，目前关于１９号染体上印记基因及与疾病发生的关系尚不明确。本综述汇总既往的文献报道，对１９ 三体、嵌合型１９ 三体及１９号染体单亲二体的发生率、临床表现、实验室检测及再发风险进行总结，以期对１９号染体异常的遗传学诊断和遗传咨询提供帮助。【关键词】 １９号染体；三体；嵌合型三体；单亲二体【中图分类号】 Ｒ７１４．５５ 【文献标识码】
Ａ犱狅犻：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐ
ｄ．２０２０．０４．００３基金项目：国家自然科学基金青年项目（３１８０１０４５）；广东省自然科学基金博士科研启动项目（２０１８Ａ０３０３１０２４４） 通信作者：王晔，Ｅ ｍａｉｌ：ｗａｎｇｙ５７６＠ｍａｉｌ．ｓｙ
ｓｕ．ｅｄｕ．ｃｎ １９号染体属于Ｆ组的次小的中着丝粒染体，可由于减数分裂和细胞分裂后期的染体不分离导致三体现象。由于１９号染体是一个基因极其丰富的染体，到目前为止，关于１９ 三体及嵌合型１９ 三体的报道十分罕见，仅有几例相关报道。完全型的１９ 三体通常是致死性的，可导致胚胎停育或自发流产，而嵌合型１９ 三体也可引起多发异常及早期死亡，只在１例活产幼儿中报道过低比例嵌合型１９ 三体的存在。１９号染体单亲二体报道极少，目前关于１９号染体上印记基因及与疾病发生的关系尚不明确。本综述汇总既往的文献报道，对１９ 三体、嵌合型１
９ 三体及１９号染体单亲二体的发生率、临床表现、实验室检测及再发风险进行总结，以期对１９号染体异常的遗传学诊断和遗传咨询提供帮助。
１ １９号染体三体及嵌合体１．１ 概况
１９号染体全长为５９Ｍｂ（ＧＲＣｈ３７版本），包含１８３８个基因，其中ＯＭＩＭ致病基因２１０个，涉及的相关疾病有“Ｃｏｆｆｉｎ Ｓｉｒｉｓ综合征４
型”（ＯＭＩＭ＃６１４６０９）、“伴免疫失调的脊柱软骨发育不良”（ＯＭＩＭ＃６０７９４４）、“溶酶体α
甘露糖苷贮积症Ｂ型”（ＯＭＩＭ＃
２４８５００）、“ＡｉｃａｒｄｉＧｏｕｔｉｅｒｅｓ综合征４型”（ＯＭＩＭ＃６１０３３３）、“戊二酸血症Ｉ型”（ＯＭＩＭ＃２３１６７０）、“线粒体复合物Ⅳ缺乏症”（ＯＭＩＭ＃２２０１１０）、“儿童肌张力障碍２８型”（ＯＭＩＭ＃６１７２８４）、“先天性再生障碍性贫血１型”（ＯＭＩＭ＃１０５６５０）、“脑眼面部骨骼综合征２型”（ＯＭＩＭ＃６１０７５６）、“脑眼面部骨骼综合征４型”（
ＯＭＩＭ＃６１０７５８）、“１９ｐ１３．１３缺失／重复综合征”（ＯＭＩＭ＃６１３６３８）、“
１９ｑ１３．１１远端缺失综合征”（ＯＭＩＭ＃６１３０２６）等（其他相关疾病可查询ＯＭＩＭ数据库ｈｔｔｐｓ：∥ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｏｍｉｍ／）。１９号染体三体是极其罕见的染体疾病，可由于减数分裂和细胞分裂后期的染体不分离而导致，由于１９号染体上基因含量极其丰富，目前未见有完全型的１９号染体三体报道，仅有１９号染体三体嵌合或长臂部分三体的报道。完全型的１９ 三体是指机体所有细胞中的１９号染体均有三５
１
·专题笔谈·《中国产前诊断杂志（电子版）》
２０２０年第１２卷第４期条，完全型１９ 三体通常是致死性的，会导致胚胎停育或自发流产。体细胞１９
号染体三体被报道与骨髓恶性肿瘤相关［１，２］。１．２ 发生频率
由于１９号染体是一个基因极其丰富的染体，因此到目前为止，关于１９号染体三体及三体嵌合体的报道十分罕见，仅有几例相关报道［３ ９］。目前在活产儿或产前诊断中均未见有完全型１９号三体存活的报道，而且在我们本地数据库中３例产前样本中也未检测到１９号染体三体及嵌合体存在。因此推测完全的１９号染体三体是致命的，通常在孕早期流产或胚胎不能正常发育。完全型１９
三体仅在流产胚胎中检测到过，并且与其他染体三体异常相比，在流产胚胎中检测到１９号三体及嵌合型１９
三体的发生率也极低，目前文献中尚无相关的发生频率可供参考。检索３
家本地数据库的数据显示，流产胚胎中１９
号染体三体发生率约为０．０１３％，嵌合型１９
三体的发生率约为０．０３１％（表１
）。表１
２２６００例流产标本中１９ 三体和嵌合型１９ 三体的检出率检测机构流产绒毛／组织例数（例
）Ｔ１９例数ａ（例）Ｔ１９发生率（％）Ｔ１９Ｍ
例数ｂ（例）Ｔ１９
发生率（％）中山大学附属第一医院１６００００２０．１２５安诺优达基因科技（北京）有限公司５０００２０．０４１０．０２广东博奥医学检验所有限公司１６０００１
０．００６４０．０２５合计２２６００３
０．０１３７
０．０３１
注：ａ．Ｔ１９，１９号染体三体；ｂ．Ｔ１９Ｍ，嵌合型１９号染体三体。１．３ 临床特征 完全的１９号染体三体是致命的，通常在孕早期流产或胚胎不能正常发育。目前１９号染体三体嵌合体仅被诊断过３次，并且临床表型之间差异较大。Ｃｈｅｎ等［９］在１９８１年报道了１例１９号染体三体嵌合的死产男婴，表现为胎儿期羊水过多，头部水肿、腹水、内眦赘皮、眼距宽、鼻梁扁平、鼻短小、口小、耳低而畸形、短颈、短胸、腹部隆起、四肢近端轻度缩短、匙状甲、类人猿纹和畸形足。Ｒｅｔｈｏｒé等［３］在同年报道１例１９号染体三体嵌合者，其临床表现为面部异常（上斜睑裂、尖鼻、上唇短、耳屏突出）、喉喘鸣、白细胞减少，于出生后１３
天死亡，尸检后未发现其他主要畸形，但存在脑沟发育不良。但也有低比例１９号三体嵌合个体出生后表型正常的报道，Ｈｓｕ等［４］在１９９７年报道了１
例在产前羊水细胞中检出１９
号染体三体嵌合的病例，嵌合比例为３．０％，出生时外观表型为正常，但随后未能进行发育评估
的随访。在２例出现异常表型的１９
号染体三体嵌合体患者中，面容异常是主要的特征。由于病例数目极少，且部分患者嵌合比例并不清楚，目前难以明确临床表型轻重和嵌合比例之间的关系（ｈｔｔｐ：∥ｍｏｓａｉｃｉｓｍ．ｂｃｃｈｒ．ｃａ／ｓｐ
ｅｃｉｆｉｃ．ｈｔｍｌ、ｈｔｔｐ：∥ｓｓｍｃ ｔｌ．ｃｏｍ／ｓＳＭＣ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｏｒｐ
ｈａ．ｎｅｔ）［４］。１．４ 和预后
对１９号染体三体嵌合患者的主要是对症和支持
。１．５ 实验室检查
对１９号染体三体及三体嵌合体
黄如论中学的检查，可采用染体微阵列分析、高通量低深度测序（ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ，ＣＮＶ ｓｅｑ
）
、Ｇ显带核型分析、荧光原位杂交（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，ＦＩＳＨ）、短片段重复序列（ｓｈｏｒｔｔａｎ ｄｅｍｒｅｐ
kapｅａｔ，ＳＴＲ）分析、定量荧光聚合酶链反应（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｐｏｌｙ
ｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃ ｔｉｏｎ，ＱＦ ＰＣＲ）等技术来检测。对于低比例的１９号染体三体嵌合，可采用ＦＩＳＨ等技术来明确嵌合比
例。１．６ 再发风险评估及遗传咨询意见
大多数三体是由于孕妇减数分裂Ｉ（ＭＩ
）的错误引起的，通常为新发变异，再发风险较低，但也要警惕夫妻是否存在生殖腺低比例１９号三体嵌合的可能性。２ 单亲二体２．１ 概况 单亲二体（ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌｄｉｓｏｍｙ
，ＵＰＤ）是一种与表观遗传相关的疾病，指来自父母一方的染体片段被另一方的同源部分取代，或一个个体的２条同源染体均来自同一亲缘个体，前者称为片段性单亲二体，后者称为完全性单亲二体。单亲６
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《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２０年第１２卷第４期·专题笔谈·
二体可分为单亲同二体（ｉｓｏｄｉｓｏｍｙ，ｉＵＰＤ），是指来自同一亲体的同一染体；和单亲异二体（ｈｅｔｅｒｏｄｉ ｓｏｍｙ，ｈＵＰＤ），是指分别来自同一亲体的两条同源染体［１０］。
１９号染体单亲二体报道极少，目前对于１９号染体上的印记基因及其与疾病发生的关系尚不明确。对于１９号染体单亲二体的发病率，文献中无相关的发生频率可供参考。在我们本地数据库中的１３０００例流产样本中未检测到１９号染体单亲二体病例，在约１３０００例产前样本中检测到１例亲缘来源不明的１９号染体单亲二体，发生率约为０．００７％（数据来自中山大学附属第一医院）。１９号染体母源性单亲二体、父源性单亲二体，目前在ＵＰＤ数据库（ｈｔｔｐ：∥ｕｐｄ ｔｌ．ｃｏｍ／ｕｐｄ．ｈｔｍｌ）中尚无研究清楚的案例及研究报道，仅有２例１９号染体单亲二体的病例报道，均无异常临床表型，且亲缘来源不明确，未提供其他详细临床信息。此外，在数据库中并未见１９号染体单亲二体相关的产前病例报道。
在ＰｕｂＭｅｄ数据库中有文献描述了１例１９号染体单亲二体病例，病例为一对单卵双胞胎，可能是人类第一个１９号染体父源单亲二体的报道。Ｙｅｕｎｇ［１１］团队通过核型分析、全外显子测序、ＳＮＰ微阵列分析以及全基因组ＤＮＡ甲基化对病例进行检测，结果显示核型未见异常、全
外显子组测序未发现任何致病性序列变异，但在１９号染体上有超过５０００个纯合变异，因此提示存在１９号染体单亲二体，其中双胞胎有１０４１个纯合变异完全相同且来自父亲，因此推测可能为父源单亲二体。他们还检测到１９号染体上已知印记基因的印记丢失，包括犣犖犉３３１、犘犈犌３、犣犐犕２和犕犐犕犜１基因。此外，在其他染体上的基因（包括犌犘犚１ 犃犛、犑犃犓犕犘１和犖犎犘２犔１）中也发现了缺陷。
此外，有３篇文献报道１９染体单亲二体可能和肿瘤的发生有关。２篇文献认为ＵＰＤ１９和急性髓系白血病的发生具有相关性［１２，１３］，１篇文献报道了ＵＰＤ１９与急性淋巴细胞白血病的发生相关［１４］。２．２ 临床特征 １９号染体单亲二体被明确诊断的案例十分罕见，目前仅有上述１例父源性１９号染体单亲二体报道提示ＵＰＤ１９与疾病的相关性［１１］，该病例的主要临床表现为畸形特征、肌张力低下和发育迟缓，该病例在产前的表型主要有鼻骨缺失、室间隔缺损和羊水过少。而另外２例未明确亲缘性的ＵＰＤ１９病例并未出现异常表型。在我们本地数据库中检测到的未明确亲缘性的ＵＰＤ１９病例出生时未见异常表型，随访到１岁时也暂未出现异常表现。因此，基于目前的文献资料，尚无法明确１９号染体单亲二体的表型效应。
２．３ 与预后 对１９号染体单亲二体病例的，主要是出现异常临床表型时的对症和支持，其预后尚不明确。
２．４ 实验室检查 对１９号染体单亲二体的检测，可采用甲基化多重连接探针扩增、含ＳＮＰ探针的染体微阵列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａ ｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）和二代测序等检测技术。２．５ 再发风险评估及遗传咨询意见 １９号染体单亲二体为罕见染体异常，目前对再发风险难以准确进行评估，建议在后续怀孕时行产前诊断。
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（收稿日期：２０２０ ０７ １６
工业区位论
）编辑：熊诗诣
·视频导读·
《先天性巨细胞病毒感染与临床干预指南》
解读朱宝生
（云南省第一人民医院医学遗传科、云南省出生缺陷与罕见病临床医学中心
、国家卫健委西部孕前优生重点实验室，云南昆明
６５００３２）犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐ
ｄ．２０２０．０４．０２
２ 医疗机构病历管理规定
云南省第一人民医院医学遗传科的朱宝生教授介绍了《先天性巨细胞病毒感染筛查与临床干预指南》。
朱教授指出，对于ＴＯＲＣＨ感染，我们需要记住的原则是：母体感染并不一定发生胎儿宫内感染，胎儿感染也并不一定发生严
重后果，先天性巨细胞病毒（ｃｙｔｏｍｅｇ
ａｌｏｖｉｒｕｓ，ＣＭＡ）感染，８５％～９０％出生时无症状。我国Ｉｇ
Ｇ阳性率超过９０％，对于单纯ＣＭＶＩｇＧ阳性而Ｉｇ
Ｍ阴性的孕妇进行引产是过度的反面案例。他详细介绍了胎儿ＣＭＶ
宫内感染的诊断标准，当孕妇疑诊巨细胞病毒感染时，应转诊至具有产前诊断和管理胎儿巨细胞病毒感染经验的临床医师进行处理
。８
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