2022辅助生殖技术对子代表观遗传影响的研究进展（全文） 摘要
档案解密全集2012辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）是不孕症的有效方法，但其安全性值得关注。控制性促排卵作用于卵母细胞印记基因完成重编程的时期，胚胎的体外培养作用于印记基因去甲基化的敏感时期。卵胞质内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）操作会影响基因组、印记基因广泛擦除、印记重建及维持。配子及胚胎冷冻可能会导致基因表达紊乱，印记基因疾病发生的风险增加。ART过程中的非生理性操作是否会影响胚胎的表观遗传调控程序并进一步遗传给下一代，需要进一步探索，本文就ART对子代表观遗传的影响进行综述。 辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）是指对配子、胚胎或者基因物质进行体内外操作而获得新生命的技术。虽然ART克服了人类生育障碍，延续了不孕患者的生殖过程，但值得注意的是，ART各种体内外操作及不孕症患者本身的不良遗传背景和生殖障碍疾病相关不良内环境共同作用于配子、胚胎发生发育的关键时期，对配子发生和成熟、胚胎发育具有潜在的不良影响，可能造成胚胎表观遗传修饰异常，进而引起子代表型异常。本
文就ART对子代表观遗传的影响进行综述，阐述ART种类对子代表观遗传的影响及机制，提出改进措施，优化ART操作步骤，保证ART子代健康。
一.表观遗传的定义
表观遗传是指在DNA序列不发生改变的情况下，基因表达和功能的诱导及维持发生了可遗传的变化。表观遗传的机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、基因组印记、X染体失活、染质重塑和非编码RNA修饰等领域［1］。DNA甲基化是指DNA甲基转移酶催化DNA碱基，使之发生甲基化反应，将甲基加到DNA上的修饰过程；组蛋白修饰是指在组蛋白氨基端的氨基酸残基被共价修饰，从而改变染质结构，导致转录激活或基因沉默；基因组印记是指控制某一表型的一对等位基因由于亲缘的不同而差异表达；X染体失活是由X失活中心调控的在哺乳动物雌性个体中实现X染体的剂量补偿效应的一种方式；染质重塑是指细胞在生长和增殖过程中，由于表观遗传改变导致的染质位置和结构的变化；非编码RNA是指不能翻译形成蛋白质的RNA。这些表观遗传修饰方式决定了基因是否被转录及表达，并与人类配子、胚胎发育以及某些疾病密切相关［2］。ART操作可能引起DNA甲基化修饰、印记基因表达等改变，导致子代患遗传缺陷疾病风险增加，因此，ART极有可能通过干扰表观遗传而影响子代生长发育及健康状况。我北行故人南去
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cnki免费入口二.ART对子代表观遗传的影响
ART需要对配子和胚胎进行体内外的操作，大部分操作均为非自然或侵入性的干预［3］，包括使用激素药物促排卵、未成熟的卵体外培养、使用未成熟精子、卵胞质内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）、胚胎体外培养、配子及胚胎冷冻、胚胎活检等。这些操作均发生在配子及胚胎发育早期表观遗传重编程的关键时期（即受精过程中精子基因组DNA去甲基化以及囊胚期父母源DNA甲基化修饰的重新建立），任何一项操作都可能干扰配子或早期胚胎的表观遗传基因调控，进而影响胚胎的生长发育，导致子代异常表型［4］。
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1.外源激素药物促排卵与子代表观遗传：控制性卵巢刺激是ART过程中的重要步骤，然而，外源性促性腺激素通过模拟或阻断激素的作用、改变激素的信号传递途径或阻断激素的产生等方式影响内分泌功能，可能改变生殖细胞表观遗传修饰，干扰印记基因的表达，影响胚胎发育和子宫内膜容受性相关基因HOXA10启动子的表观遗传修饰，对围产结局及子代健康产生不利影响 ［5-6］。控制性促排卵获得的后代与自然受孕的子代相比具有较高的早产、低出生体质量和先天异常风险发生率，产生这一现象的可能原因是控制性促排
卵所致母体高浓度的雌激素环境和子宫内膜DNA甲基化的建立及蛋白表达水平的改变，影响胎盘发育及功能，造成胎儿基因表达及生长发育异常，最后导致不良的妊娠和围产结局［7-8］。Chen等［9］研究表明ART促排卵出生的胎儿平均体质量显著低于自然妊娠，雌二醇浓度增加会导致胎盘中印记基因周期激酶抑制剂1C（cyclin-dependent kinase inhibitor 1C，CDKN1C）和胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）的表达显著升高，进一步研究显示是由于CDKN1C 差异甲基化区（differential methylation region，DMR）的DNA甲基化明显下调，IGF2 DMR甲基化上调导致。Sato等［10］通过对ART促排卵的不孕女性卵母细胞研究，结果表明在促排卵女性的卵母细胞中印记基因PEG1发生了去甲基化改变，印记基因H19的DNA甲基化在促排卵过程中被重建。研究表明ART可能在胚胎植入前扰乱重要的表观遗传过程，导致印记综合征的发生［11］。贝-威综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS）是一种与ART高度相关的印记基因疾病， ART出生的婴儿和儿童与自然受孕的儿童相比，具有更高的表观遗传疾病BWS的发病风险［12］。研究表明BWS在普通人的发生率为1/12 254，而在ART子代的发生率高达1/1126，与自然出生的子代相比ART子代中BWS发病风险增加10.7倍，KCNQ1OT1印记调控区的异常低甲基化是ART子代BWS发病的主要原因［13］。另一个经典的印记疾病是安
格尔曼综合征（Angelman syndrome， AS），正常人发生率为1/15 000，表现为智力障碍、异常步态和癫痫发作［14］。一项荟萃分析结果表明ART子代发生AS的风险是自然受精后代的4.7倍［15］，SNRPN甲基化缺失是ART子代AS发病的主要原因。ART促排卵阶段是印记基因的甲基化等表观遗传修饰的主要阶段，ART引起的BWS和AS都是母源印记基因DNA甲基化低表达或未表达引起的。ART人子代出现表观遗传病高风险的可能原因为患者自身的遗传因素和不良的ART操作［16］。ART过程中外源激素对配子的影响可跨代遗传，并通过表观遗传影响着子代健康。外源激素促排卵对配子及子代表观遗传影响的可能机制：①母源印记的重建发生于卵子发育的晚期，大多数母源印记重建于第二次减数分裂间期，然而，人类的部分母源印记直至受精、原核融合前才完成。因此，使用激素类药物促排卵可能干扰卵子发育过程中的母源印记［17］。②ART卵巢刺激使用的外源激素可加速卵母细胞发育和成熟，也可使其跳跃一些必经的发育阶段，导致印记形成缺陷。③外源激素可能导致一些印记维持功能缺陷的卵母细胞成熟。为了减少促排卵药物对辅助生殖子代疾病风险上升的影响，建议合理开展ART药物促排卵，防控因过度的药物刺激引起的子代表观遗传修饰改变及其远期健康效应。
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