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1高云，1,2袁海心（1复旦大学生物医学研究院，上海310104；2复旦大学附属上海市第五人民医院，上海200240）
摘要：代谢重编程是肿瘤的重要特征之一，几乎在所有的肿瘤发生、发展过程中都会被观察到。肿瘤细胞通过重编程营养物质的获取和代谢方式，来满足其对能量、生物大分子合成以及维持氧化还原平衡的需求。由于代谢重编程在肿瘤发生和发展中起到重要作用，靶向肿瘤代谢已经成为国际上抗肿瘤药物研发的热点之一。近年来，以限制特定肿瘤代谢过程为目标的营养调节作为一种新的干预手段开始被临床试验所重视，该方法利用限制肿瘤特定营养来实现一系列的生物学效应，在维持正常的细胞、器官和系统功能的前提下，促进肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。本文将对肿瘤代谢重编程在近年来的一些重要进展进行总结，也将讨论营养调节的当前进展，综合讨论饮食和代谢干预在肿瘤中的作用，并提供临床前和初步临床试验依据。 关键词：肿瘤代谢重编程；氨基酸代谢；营养调节；生酮饮食
Progress review on tumor metabolic reprogramming and nutritional modulation therapy
1Gao Yun，1，2Yuan Haixin
1Institutes of Biomedical Sciences Fudan University,Shanghai310104,China;2Shanghai Fifth People's Hospital Fudan University,Shanghai 200240,China
Abstract:Metabolic reprogramming,as one of the hallmarks of cancer,is widely observed in almost all tumorigenesis and development processes.Tumor cells meet their needs for bioenergy,biosynthesis,and redox balance by reprogramming nutrient acquisition and metabolism.In view of the key role of metabolic changes in tumorigenesis and development,targeting tumor metabolism has become one of the hottest topics in cancer drug development worldwide.In recent years,restriction of tumor metabolism by specific nutritional modulation has been widely studied and considered for clinical application.This approach,without impairing nutritional requirement for normal organs,restricts patients from specific nutrition that are essential for metabolic reprogramming in tumor cells. Nutritional modulation may sensitizes cells to chemotherapy,thus sheds light on efficient outcome of combined therapy strategy.This review will summarize the important tumor metabolic reprogramming events discovered in recent years.The progression of nutritional modulation treatments and preclinical and preliminary clinical experimental foundations of dietary and metabolic interventions in cancer therapy will be discussed.
Key words:Tumor metabolic reprogramming;Amino acids metabolism;Nutritional modulation;Ketogenic diets
在一个多世纪前，科学家就观察到了肿瘤的代谢变化特征，但直到十几年前，肿瘤代谢才逐渐成为人们关注的重点领域。肿瘤遗传学的研究发现，大量的致癌基因和肿瘤抑制因子参与肿瘤代谢的调控，以及关键代谢酶的突变诱导肿瘤的发生。代谢重编程是肿瘤细胞的一个重要特征，它与肿瘤细胞增殖、存活、免疫逃逸和转移密切相关。肿瘤的代谢变化涵盖了细胞与代谢物相互作用的所有阶段，包括：①增强获得必需营养的能力促进代谢物流入；②营养物质优先分配利于肿瘤转化的代谢途径；③对细胞的长期影响，包括肿瘤细胞自身分化以及肿瘤微环境成分的改变。
利用饮食调节来辅助传统肿瘤的是一种非常实用的方法，因此受到越来越多的关注。饮食组成决定了血浆中营养成分的利用率，因此也决定了包括肿瘤细胞在内的体细胞微环境中的营养成分利用率。调控肿瘤细胞的代谢环境会改变其代谢活性，从而影响细胞的生长、增殖和药物敏感性等诸多生理过程［1,2］。本文将讨论肿瘤代谢重编程和肿瘤营养调节领域内的重要发现和研究进展状况。
1Warburg效应与葡萄糖代谢Warburg效应，也被称为有氧糖酵解，是肿瘤细胞代谢失调的一种典型特征，即肿瘤细胞与正常细胞相比，消耗大量的葡萄糖并产生更多的乳酸［3］。与氧化磷酸化相比，有氧糖酵解是一种低效的获取能量的方式，但是肿瘤细胞仍然倾向于利用有氧糖酵解获得能量，其原
因是高通量有氧糖酵解产生的中间代谢产物可促进核苷酸、氨基酸和脂质等重要大分子的合成，为肿瘤细胞快速增殖提供必需的物质，见图1。然而，关于生物合成来源的最新研究认为Warburg效应引起的葡萄糖和谷氨酰胺的增加并不是物质积累的主要提供者［4］，因此Warburg效应如何影响肿瘤代谢的机制仍存疑问，尚待进一步的研究阐明。
基金项目：国家科技重大专项（2017ZX10203207‑002‑004）国家自然科学基金面上项目（81773190）
通信作者：袁海心，：********************
图1糖酵解/TCA循环中间代谢物参与生物大分子合成和NADH生产注：RTK，receptor tyrosine kinase，酪氨酸激酶受体；GLUT1，glu‑cose transporter1，葡萄糖转运蛋白1；PKM2，pyruvate kinase M2，
M2型丙酮酸激酶；LDH‑A,lactate dehydrogenase A，乳酸脱氢酶A；PDH，pyruvate dehydrogenase，丙酮酸脱氢酶；PDK1,pyruvate dehy‑drogenase kinase1，丙酮酸脱氢酶激酶1;MCT1,monocarboxylate transporter1，单羧酸转运蛋白1；ASCT2/SN2,glutamine transporter，谷氨酰胺转运蛋白；ACLY，ATP‑citrate lyase，ATP柠檬酸裂解酶；ACSS2，acetyl‑CoA synthetase2，乙酰辅酶A合成酶2；TCA‑cycle，三羧酸循环；PEPCK，phosphoenolpyruvate carboxykinase，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶。
代谢重编程是肿瘤的重要特征之一，其中葡萄糖代谢异常是肿瘤代谢最突出的特征。糖酵解是葡萄糖代谢最核心的过程，而其中3个限速步骤的关键酶：己糖激酶（hexokinase，HK）、磷酸果糖激酶（phospho‑fructokinase，PFK）和丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）在肿瘤细胞中都发生了变化。例如，M2型丙酮酸激酶（pyruvate kinase M2，PKM2）在肿瘤代谢重编程中的调控是肿瘤代谢领域的里程碑式发现。PK负责催化糖酵解途径的最后一步反应，它有4种亚型，其中PKM2主要存在于胚胎组织和肿瘤组织中。相对于正常细胞表达的PKM1、PKM2活性相对较低，减弱了糖酵解最后一步反应，导致生物大分子合成所需的中间代谢物和NADPH积累，因而对肿瘤细胞增殖具有重要的促进
作用［5,6］。众多研究证明葡萄糖代谢途径紊乱对肿瘤发生具有重要促进作用，而特异性靶向其中的关键代谢酶已成为肿瘤领域最有潜力的研究方向之一。
2氨基酸代谢
多工位冲压机械手
氨基酸在肿瘤细胞的生长和生存中起着重要作用，包括为三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA）提供碳源，为碱基合成提供氮源，以及调节氧化还原
平衡等。与葡萄糖相似，肿瘤细胞能量代谢和生物合成过程都需要氨基酸参与，靶向氨基酸代谢也成为现代肿瘤疗法的关注重点之一。
2.1谷氨酰胺代谢谷氨酰胺是人体代谢中11种非必需氨基酸之一，其酰胺基主要为碱基提供氮源。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）作用下脱氨基生成谷氨酸，后者再被谷氨酸脱氢酶（glutamate dehy‑drogenase，GLDH）氧化生成α‑酮戊二酸（α‑ketoglutaric acid，α‑KG），用于生产ATP，碳源来自谷氨酰胺等氨基酸的碳链部分，这些碳随后用于氨基酸、核苷酸和脂类合成。谷氨酰胺本身也可用于核苷酸和氨基酸的生物合成，为嘌呤和嘧啶的生成提供氮，用于生产己糖胺和其他非必需氨基酸［7］。谷氨酰胺分解也有助于调节氧化还原平衡、mTOR信号传导、细胞凋亡和自噬等，因此，谷氨酰胺在呼吸和生物大分子合成中起着不可或缺的作用［8］。由于谷氨酰胺分解在肿瘤细胞生长和生存中的重要作用，通过小分子抑制剂靶向谷氨酰胺分解被认为是一种精准抗癌的策略
［9］。2.2丝氨酸与一碳代谢丝氨酸不仅是蛋白质的组成部分，而且丝氨酸和甘氨酸还为丝氨酸/甘氨酸/一碳（serine/glycine/one carbon，SGOC）代谢网络提供碳元素［10］。SGOC代谢网络在细胞各种过程中都发挥作用，包括核苷酸、脂质和蛋白质合成、甲基化代谢、多胺代谢和氧化还原平衡等［11］。研究证明，乳腺癌和结直肠癌等肿瘤依赖丝氨酸代谢来进行细胞增殖和存活，而SGOC代谢网络的增加进一步推动这些肿瘤的发展，其机制可能通过提高核苷酸合成速率［10］。此外，丝氨酸依赖的叶酸代谢促进NADPH的产生，表明了丝氨酸代谢在氧化还原平衡中的潜在功能，也对细胞增殖起到重要的作用［12,13］。在丝氨酸被剥夺的情况下，葡萄糖来源的丝氨酸从头合成增加，表明丝氨酸对于增殖肿瘤细胞的重要性［14］。
叶酸与肿瘤的相关性研究历史悠久，早在1947年，叶酸就被发现可以促进急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）细胞增殖［15］，随后氨基蝶呤（维生素B的化学合成中间体和叶酸拮抗剂）被发现可以缓解儿童ALL的发展［16］。目前叶酸代谢拮抗剂在临床化疗中已应用数十年之久，氨基蝶呤的衍生物（例如甲氨蝶呤和培美曲塞）通过抑制二氢叶酸还原酶和四氢叶酸还原酶活性而破坏了一碳代谢，因而被用作多种类型的肿瘤（例如ALL、淋巴瘤、乳腺癌和膀胱癌）的一线药物［17］。此外，还有许多化疗药物是针对一碳代谢的下游途径。例如，5‑氟尿嘧啶常用于多种肿瘤的，它可有效靶向核苷酸代谢，抑制胸苷合酶，进而阻止了dUMP到dTMP的甲基化过程。
2.3天冬氨酸代谢天冬氨酸是蛋白质合成、尿素循环、
苹果酸穿梭、天冬氨酸穿梭和核酸合成所必需的一种氨基酸。天冬氨酸的合成受细胞氧化状态的调控，在低氧条件下，天冬氨酸水平较低，对肿瘤细胞生长具有限制作用，因而是肿瘤生长的限速代谢物［18，19］。值得注意的是，在低氧条件下，天冬氨酸并不是TCA循环通量的主要贡献者，而是促进嘧啶和嘌呤的生物合成；在低氧条件下，补充核苷酸可以挽救天冬氨酸从头合成不足而造成的影响［19］。实体瘤的血管形成往往较差，常处于缺氧状态，因此抑制天冬氨酸的生成被认为是实体瘤的一种补充方法。由于天冬氨酸对于缺氧肿瘤中的核苷酸合成必不可少，因此将天冬氨酸限制与靶向核苷酸生物合成的疗法（例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶）相结合是一个值得探索的研究方向。
2.4精氨酸代谢在尿素循环中，静态细胞可以利用瓜氨酸合成精氨酸，但是由于精氨酸琥珀酸合成酶1（argininosuccinate synthetase1，ASS1）的沉默会造成某些黑素瘤、肝癌或前列腺癌精氨酸缺乏［20］。减少患者饮食中精氨酸的摄取或通过接受精氨酸降解酶——精氨酸脱亚氨酶（arginine deiminase，ADI）进行［21］，都可破坏肿瘤细胞对精氨酸的营养依赖性，目前ADI 在临床前模型和临床试验中已被证明是有效的［22］。精氨酸是一氧化氮（nitric oxide,NO）合酶的底物，因此会影响全身性NO的水平。在慢性炎性反应的条件下，NO发挥免疫功能并具有致癌作用［23］，但是饮食中精氨酸的缺乏是否能降低NO水平从而规避这种作用尚不得而知。
2.5胱氨酸代谢胱氨酸是半胱氨酸的前体，半胱氨酸是抗氧化剂谷胱甘肽（glutathione，GSH）的组成部分，因此胱氨酸在维持细胞氧化还原平衡中具有重要作用。与半胱氨酸不同，胱氨酸在血浆中含量
很高，并通过半胱氨酸‑谷氨酸逆转运蛋白xCT（SLC7A11）进入细胞。在EGFR突变非小细胞肺癌异种移植［24］、前列腺癌异种移植和遗传性白血病（TCL1‑Tg：Trp53‑/‑）［25］3种小鼠模型中，限制胱氨酸后均可抑制肿瘤生长，提高小鼠生存率。从机制上，胱氨酸限制会降低GSH的合成，从而影响细胞对氧化损伤的反应，并最终诱导肿瘤细胞铁死亡的发生。铁死亡是新近发现的一种细胞死亡方式，它由铁依赖的脂质过氧化物累积而诱导发生，在肿瘤免疫和胰腺癌等肿瘤中发挥作用［26，27］，因此胱氨酸代谢的平衡在肿瘤营养中具有重要功能。
3肿瘤营养调节
肿瘤的生长和生存依赖于宿主提供的营养物质。宿主饮食的改变可改变肿瘤微环境中营养物质的利用率，因此可作为抑制肿瘤生长的一种新策略。例如最常用的降低葡萄糖以限制能量摄取的饮食方案，该方案在不同程度上限制了总热量的摄入，降低了血糖（饮食中减少50%总能量摄入会使血糖降低15%）［28］，而且还具有广泛的代谢调节作用。然而，尽管能量限制可通过减少葡萄糖的摄入而有益于肿瘤，但由于该方法难以使患者遵从，并可能损害患者机体的整体健康状况，因此它并非最理想的方案。其他类型的饮食限制（例如低葡萄糖但具有正常能量的饮食）可能成为更加有效的肿瘤营养调节的方法。关于某些氨基酸饮食的限制已在前文提及，在下文中，将重点讨论生酮饮食、果糖以及维生素在饮食调节中的作用，为未来对特定患者量身定制的饮食和肿瘤相结合的潜力提出展望。
3.1生酮饮食生酮饮食（ketogenic diets，KD）是一种低糖的等热量饮食，通过限制碳水化合物的摄入降低血糖，减少胰岛素的分泌和胰岛素样生长因子1的表达，限制胰岛素受体下游信号通路的异常激活，最终达到改变肿瘤细胞中葡萄糖代谢、抑制肿瘤生长的目的。与导致肥胖和肿瘤发展的高脂肪和高碳水化合物的饮食不同，KD是一些高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质和其他营养素的配方饮食，可以延缓肿瘤进展。从机制上，KD可促进肝脏中脂肪酸的β氧化，生成酮体通过血液转运到组织，转化为乙酰辅酶A，促进TCA 循环。虽然该过程不能被肿瘤细胞所利用，却可以保证脑和其他组织必需的能量供应。此外，葡萄糖来源的限制也迫使细胞利用线粒体代谢，促进某些高度糖酵解性肿瘤细胞中的活性氧家族（reactive oxygen species,ROS）升高至毒性水平［29］，因此氧化还原应激也可以解释KD在部分肿瘤抑制中的作用。此外，关于KD的作用机制也存在其他的解释，如氨基酸代谢的改变或酮体诱导的致癌信号通路等［30］。
在临床前的几种小鼠模型实验中，研究人员观察到KD抗肿瘤的作用，特别是当KD用于化疗或放疗辅助时［31］。目前已经有一些KD对肿瘤患者作用的临床研究报道，然而由于患者样本总量较小，因此KD 的效果尚无结论；此外，由于缺乏KD施行的标准方案，并且不同研究中患者对该饮食遵从度的不可控性，不同研究的结果也难以直接进行比较。尽管如此，从一些研究结果中已经看到了KD改善肿瘤效果的曙光，不仅具有较高的安全性，并且可用于多种类型的晚期肿瘤患者［32,33］。综合而言，尽管KD可能无法作为独立疗法用于肿瘤，但关于KD机制的系统性研究将有助于证明KD与特定肿瘤疗法配合使用的有效性，从而为肿瘤患者提供新的联合策略。
3.2果糖果糖是一种单糖，它在包括肿瘤在内的许多疾病中扮演着重要的角。一些研究发现饮食中的
果糖可能促进肿瘤进展，提示肿瘤患者需慎重考虑果糖的摄入。肿瘤细胞可利用果糖作为能量来源，许多类型的肿瘤通过上调葡萄糖转运蛋白5（glucose
transporter5，GLUT5）摄入大量果糖［34］。虽然果糖大部分是通过肠道吸收和代谢，但如果摄入过多会使肠道对果糖的吸收饱和，它就会进入肝脏，并诱导脂质合成、脂肪肝，以及糖尿病等表型［35］。在Apc‑/‑小鼠模型中，长期喂食中等剂量的果糖（相当于每天1罐苏打水）也能增加小鼠结直肠癌的发生率［36］。与葡萄糖不同，果糖对正常细胞的存活和生长并不是必需的，因而特异性针对果糖代谢的方法是一个重要的探索方向。
3.3维生素类饮食维生素缺乏症与某些肿瘤的发展有关［37］，但是适当地限制某些维生素也可以阻止肿瘤所依赖的代谢途径。叶酸是核苷酸合成所必需的维生素，所有细胞都是必不可少的，尤其对于快速增殖的肠上皮细胞、造血细胞和肿瘤细胞，更会消耗大量叶酸，以满足DNA复制和基因表达的需求。在Apc min/+小鼠模型中，叶酸剥夺结合饮食中补充尿苷可以抑制肠道肿瘤的发生和发展［38］。然而，目前仍需对普通饮食和无叶酸饮食之间的肿瘤发展进行比较研究，以进一步阐明饮食中叶酸缺乏与抗肿瘤作用的相关性。
除了叶酸以外，维生素E和维生素C被认为是可预防肿瘤发展的膳食补充剂，这主要是基于它们的抗氧
化功能。然而，随着对肿瘤细胞氧化应激的机制理解越来越深入，研究人员发现抗氧化剂也可能会对健康人产生反作用。事实上，一项临床研究显示过量补充维生素E的健康人中前列腺癌发生的风险增加［39］。此外，高剂量的维生素C也在临床前研究中被证明可以杀死肿瘤细胞并延缓体内肿瘤的生长。目前高剂量的维生素C的抗肿瘤机制主要分为3种，即维生素靶向氧化还原平衡（产生过量的ROS）、维生素C介导的表观遗传学的改变（如通过影响TET家族蛋白活性）和维生素C调节缺氧诱导因子HIF的活性［40,41］。4小结与展望
综上所述，肿瘤的发生依赖于肿瘤代谢重编程，它是致癌基因突变的直接和间接结果的共同作用。肿瘤细胞代谢的一个重要特征是能够从缺乏营养的环境中获取必要的营养，并利用这些营养来维持生命力和合成新的物质。饮食调节可以限制肿瘤特定的营养需求，改变针对肿瘤代谢弱点的某些营养物质，或增强抗癌药物的细胞毒性。尽管本文所述的许多代谢物的饮食操作已显示出临床前益处，并且其中一些已在临床研究中显示出应用潜力，但是对于肿瘤患者尚无明确的指南或建议的饮食调整方案。此外，饮食中限制这些营养素的可行性或安全性目前仍不清楚，因此在饮食干预成为肿瘤的常用方法之前，必须以更多的临床前研究和临床研究进行检验，重点是了解饮食改变如何在体内抑制肿瘤。希望将来会向肿瘤患者提供更多的饮食建议，并希望通过改变饮食来增强对肿瘤疗法的反应和肿瘤患者方式的转变。
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收稿日期:2020-09-20
本文编辑：张艳
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