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颜耿杰１
，林 镛１
，苏会吉１
，陈含笑１
，班少１
，韦艾凌１，２
，毛德文２
，龙富立
２
１
广西中医药大学研究生院，南宁５３０２００；２广西中医药大学第一附属医院肝病二区，南宁
５３００２３摘要：糖酵解在肝脏疾病的发生发展中发挥着重要作用。在不同肝脏疾病中，糖酵解活性显示出不同程度的增强，并与线粒体功能障碍（氧化磷酸化功能缺陷和活性氧产生）密切相关，这有助于填补由氧化磷酸化受损而导致的能量产生缺陷。因此，或可通过靶向调节有氧糖酵解中的关键因素，例如抑制酶己糖激酶２、Ｍ２型丙酮酸激酶或其他调节途径，寻求肝脏疾病的潜在新方法。本文从糖酵解与肝脏疾病的相互关系出发，阐述糖酵解在肝脏疾病中的意义和潜在价值，以期为肝脏疾病提供新思路。 关键词：
肝疾病；糖酵解；线粒体基金项目：国家自然科学基金（８１９６０８４１）；国家科技重大专项（２０１８ＺＸ１０７２５５０５－００１－０１１）；广西科技计划项目
（２０２０ＧＸＮＳＦＡＡ２９７０９８）；广西中医药大学校级硕士研究生创新项目（ＹＣＸＪ２０２１０３４）
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ
ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｖａｌｕｅｉｎｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ
ＹＡＮＧｅｎｇｊｉｅ１，ＬＩＮＹｏｎｇ１，ＳＵＨｕｉｊｉ１，
ＣＨＥＮＨａｎｘｉａｏ１，
ＢＡＮＳｈａｏｑｕｎ１，ＷＥＩＡｉｌｉｎｇ１，２，
ＭＡＯＤｅｗｅｎ２，ＬＯＮＧＦｕｌｉ２．
（
１．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，
Ｎａｎｎｉｎｇ５３０２００，Ｃｈｉｎａ；
２．ＳｅｃｏｎｄＷａｒｄｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，
ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｘｉ
ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，
Ｎａｎｎｉｎｇ５３００２３，
Ｃｈｉｎａ
）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＯＮＧＦｕｌｉ，ｌｏｎｇｆｕｌｉ００５＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００３－１１９６－２６９７）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：
Ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｓｈｏｗｓｖａｒｙｉｎｇｄｅｇｒｅｅｓｏｆｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ
ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄｉｔｉｓｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ（
ｏｘｉｄａｔｉｖｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙａｎｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙ ｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）
，ｗｈｉｃｈｈｅｌｐｓｔｏｆｉｌｌｅｎｅｒｇｙｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｃａｕｓｅｄｂｙｉｍｐａｉｒｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｉｔｍｉｇｈｔｂｅｐｏｓｓｉｂｌｅｔｏｓｅａｒｃｈｆｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｎｅｗｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｔｈｒｏｕｇｈｔａｒｇｅｔｅｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｋｅｙｆａｃｔｏｒｓｉｎａｅｒｏｂｉｃｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ，ｓｕｃｈａｓ
ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ２，ｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅＭ２，
ａｎｄｏｔｈｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｓ．Ｆｒｏｍｔｈｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓａｎｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａ ｓｅｓ，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｅｌａｂｏｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｖａｌｕｅｏｆｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｉｎｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，
ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：
ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ；Ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ；
Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：
ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ
（８１９６０８４１）；ＮａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＭａｊｏｒＰｒｏｊｅｃｔ
（２０１８ＺＸ１０７２５５０５－００１－０１１）；ＧｕａｎｇｘｉＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＰｒｏｊｅｃｔ（２０２０ＧＸＮＳＦＡＡ２９７０９８）；ＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＧｒａｄｕａｔｅＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＰｒｏｊｅｃｔ（ＹＣＸＪ２０２１０３４）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０８．０４２
收稿日期：２０２２－０４－１８；录用日期：２０２２－０５－２９
通信作者：龙富立，ｌｏｎｇｆｕｌｉ００５＠１６３．ｃｏｍ
肝脏是控制全身能量代谢的主要器官，包括葡萄糖、脂肪酸和氨基酸代谢，在体内营养平衡中承担核心作用。葡萄糖和脂肪酸代谢主要发生在线粒体中。线粒体在肝细胞中数量非常庞大，占细胞体积的１８％～２０％，且更集中于三磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＴＰ）利用位点附近［１
］，同时在能量代谢和细胞稳态中发挥多种作用，包括细胞呼吸、氧化磷酸化、活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）平衡和细胞死亡的调节等［２
］。然而，在各种不利条件下，葡萄糖和脂质代谢功能受到破坏，如糖酵解、糖异生、脂肪生成和脂肪酸氧化，这些代谢过程均在肝脏中进行。其中，糖酵解对肝脏疾病发生发展的影响近年受到越来越多的研究关注。１ 糖酵解促进肝脏疾病进展糖酵解是指葡萄糖被催化为丙酮酸，并提供２个
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和２个ＡＴＰ的
过程。丙酮酸可被丙酮酸脱氢酶（ｐｙｒｕｖａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＰＤＨ）氧化为乙酰辅酶Ａ，或者通过线粒体中的丙酮酸羧化酶转化为草酰乙酸。在无氧条件下的丙酮酸通过乳酸脱氢酶（ｌａｃｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＬＤＨ）还原为乳酸盐，或通过丙酮酸脱羧酶脱羧为乙醛。当肝脏处于病理
状态时，能量代谢将优先从氧化磷酸化转换为糖酵解，其结果是部分丙酮酸被转换为乳酸盐［３
］。研究［４
］表明，糖酵解过程改变的机制可促进非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）进展为非酒精
１
３９１颜耿杰，等．糖酵解与线粒体功能障碍的关系及其在肝脏疾病中的潜在价值
性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ），最终进展为肝硬化和肝细胞癌（ＨＣＣ）的过程与氧化还原失衡和线粒体功能障碍相关。高脂饮食可抑制ＰＤＨ的活性，并降低肝线粒体清除过氧化物的能力，导致氧化应激和ＮＡＦＬＤ的进展。另有研究［５］发现，ＰＤＨ激酶同工酶４（ＰＤＫ４）可抑制ＮＡＳＨ中ＰＤＨ的活性，当ＰＤＫ４在ＮＡＳＨ小鼠肝脏中缺乏时，肝脂肪变性可显著改善。综上所述，ＰＤＨ的抑制将破坏氧化还原平衡并促进肝脏疾病的进展，并且ＰＤＨ的激活可改善氧化还原失衡和脂肪变性。此外，糖酵解活性的增强可促进线粒体ＲＯＳ的产生，使对氧化还原失衡敏感的Ｍ２型丙酮酸激酶（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅｉｓｏｚｙｍｅｓＭ２，ＰＫＭ２）转移至细胞核中，从而促进ＩＬ－６和ＩＬ－１β的产生，进而引发炎症［６］。反之，ＲＯＳ又可抑制线粒体内膜上的呼吸链酶，使甘油醛－３－磷酸脱氢酶和膜钠通道失活，诱导肝细胞损伤，进一步加重脂质过氧化，导致细胞因子产生和脂质积累，并促进肝脏炎症和纤维化。而由异常糖酵解引起的线粒体功能障碍与ＲＯＳ产生轴之间的恶性循环可促进肝细胞凋亡并向肝硬化和
ＨＣＣ进展［７－８］。上述发现均提示，糖酵解异常可促进肝脏疾病的发生发展。
２ 肝脏疾病增强糖酵解
糖酵解对肝脏疾病进展具有促进作用，而肝脏疾病中的病理状态也影响糖酵解过程。由于代偿线粒体中的ＡＴＰ产生缺陷，糖酵解将随着肝脏疾病严重程度加重而得到不同程度的增强。研究［９］发现，肝硬化患者肝脏中的糖酵解酶，例如己糖激酶（ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ２，ＨＫ２）、醛缩酶Ａ和ＰＫＭ２的基因表达较正常肝脏明显上调，并且这些基因的表达与ＨＣＣ的发生风险相关。Ｌｉ等［１０］研究发现ＨＣＣ中存在有氧糖酵解，且ＨＣＣ中癌细胞的有氧糖酵解程度得到增强，即使在有氧条件下也优先将葡萄糖代谢成乳酸。上述发现均与氧化磷酸化到糖酵解代谢的转变有关，氧化磷酸化作为主要的能量产生过程，当线粒体功能障碍时，为了解决氧化磷酸化受损导致的ＡＴＰ生成失衡，糖酵解速率代偿性升高，从而增强葡萄糖消耗和乳酸产生。当葡萄糖水平升高时，相对较高的糖酵解速率能够产生比氧化磷酸化更多的能量［１１］。在大多数正常细胞中，线粒体氧化磷酸化和糖酵解产生的ＡＴＰ分别约为９０％和１０％，而癌细胞依靠有氧糖酵解提供高达６０％的ＡＴＰ消耗［１２］，并且癌细胞对ＡＴＰ的需求越大，糖酵解产生的乳酸在细胞中积累得越多。研究［１３－１４］表明，癌细胞通过ＬＤＨ－Ａ增强糖酵解产生乳酸以防止其在缺氧环境中发生细胞凋亡，因此有部分学者认为，升高的乳酸有利于癌细胞逃避免疫，并为癌症转移提供酸性肿瘤微环境。总而言之，糖酵解在不同肝脏疾病中的活性增强，并与线粒体功能障碍密切相关，这有助于弥补由氧化磷酸
化受损而导致的能量缺陷，因此或可通过靶向调节有氧糖酵解中的关键因素，如抑制酶ＨＫ２、ＰＫＭ２或其他调节途径，寻求肝脏疾病的潜在新方法。
３ 糖酵解在肝脏疾病中的应用前景
３．１ ＮＡＦＬＤ 在ＮＡＦＬＤ中，肝细胞的许多代谢途径发生显著变化，如糖酵解增强、乳酸生成、三羧酸循环、酮体生成减少、线粒体呼吸和ＡＴＰ合成减少，这些代谢途径之间存在着密切而复杂的相互作用。其中，糖酵解中的一些相关代谢途径可能成为
ＮＡＦＬＤ潜在的靶点。最近的研究［１５］发现，高脂饮食可以通过ＬＫＢ１－ＡＭＰＫ途径下调香叶基香叶基二磷酸合酶（ｇｅｒａ
ｎｙｌｇｅｒａｎｙｌｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅ，ＧＧＰＰＳ）的表达来增强糖酵解，并导致小鼠原代肝细胞分泌的炎症因子增加。此外，使用
２－脱氧－Ｄ－葡萄糖抑制糖酵解可显著缓解小鼠由于ＧＧＰＰＳ缺失而导致的肝脏炎症和纤维化。Ｋｏｒｓ等［１６］研究发现，敲除
小鼠肝脏富含亮氨酸重复序列的家族蛋白Ｘ１可以抑制糖酵解，并导致脂肪酸氧化增加和脂肪变性减少，或可作为ＮＡＦＬＤ的新型靶点。Ｓｈａｎｎｏｎ等研究［１７］发现，肥胖小鼠中ＰＤＨ
复合物的活性增强伴随着ＰＤＫ４活性降低和ＰＤＨ磷酸酶同工酶２活性增强，而吡格列酮可使ＰＤＨ复合物的活性正常化，并抑制丙酮酸进入三羧酸循环中代谢。丙酮酸盐的另一种代谢途径是乳酸的产生，在生理条件下，乳酸主要作为心脏、骨骼肌和大脑的能量来源，而肝细胞可将过量的血浆乳酸转化为葡萄糖，然后带回血浆。ｐ３００／ＣＢＰ相关因子介导的ＬＤＨ－Ｂ的高乙酰化水平可降低肝细胞代谢乳酸盐的能力，并导致乳酸盐积累，是ＮＡＦＬＤ中乳酸盐积累的主要原因之一，增加的乳酸不仅加重肝脂肪变性，还可以通过降低组蛋白去乙酰化酶的活性，增加组蛋白Ｈ３赖氨酸９的乙酰化，从而提高参与脂肪生成和脂肪酸摄取的基因表达［１８］。
糖酵解活性的增强可促进线粒体ＲＯＳ的产生，过量的ＲＯＳ将攻击细胞内大分子化合物，如蛋白质、核酸和脂质等，并导致细胞死亡或诱导细胞凋亡，这也是ＮＡＦＬＤ进展为ＮＡＳＨ的重要因素之一。线粒体是细胞内ＲＯＳ的重要来源，线粒体ＲＯＳ（ｍｔＲＯＳ）主要在线粒体内膜中电子传递链的氧化磷酸化过程中产生，当ｍｔＲＯＳ增加时，由于线粒体功能障碍，诸如线粒体
ＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）之类的线粒体损伤相关分子模式被释放至细胞中或细胞外，ｍｔＲＯＳ被氧化以促进ｍｔＤＮＡ的细胞质转运，氧化
后的ｍｔＤＮＡ直接与含有核苷酸结合结构域－、富含亮氨酸重复序列－和ＮＯＤ样受体热蛋白结构域相关蛋白３结合，刺激
ＩＬ－１β的产生，加速ＮＡＦＬＤ进展［１９］。因此，通过抑制ｍｔＲＯＳ，维持线粒体稳态，或可作为ＮＡＦＬＤ的潜在手段。一项关
于巨噬细胞和ＮＡＳＨ的研究［２０］发现，膜联蛋白Ａ５通过直接靶向ＰＫＭ２促进活性ＰＫＭ２四聚体的形成，导致糖酵解抑制和线粒体氧化代谢激活，从而触发巨噬细胞表型转移和改善ＮＡＳＨ，为ＮＡＳＨ提供了一种新的方法。
３．２ 肝纤维化 广泛的慢性肝损伤，包括病毒性肝炎、胆汁淤积性肝病和ＮＡＦＬＤ，可引起慢性肝脏炎症并最终导致肝纤维
化。如果能够去除致病因子，肝纤维化是可逆的［２１］。而当无法去除潜在病因时，早期识别、预防肝纤维化则成为临床的关键。肝纤维化的特征在于肝星状细胞（ＨＳＣ）的激活、增殖和迁移。活化的ＨＳＣ进一步促进过量胶原蛋白的形成和细胞外基质（ＥＣＭ）的积累，导致持续性慢性肝损伤，若不及时加以干预，最终将进展为肝硬化和肝细胞癌。肝脏作为人体最大的代谢中心，探寻肝纤维化相关的代谢途径改变可能有望发现肝纤
２３９１临床肝胆病杂志第３８卷８期２０２２年８月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．８，Ａｕｇ．２０２２
维化的新标志物和靶点。研究［２２
］显示，ＨＳＣ在活化过程中存在有氧糖酵解，抑制有氧糖酵解中的ＬＤＨ－Ａ可阻断
ＨＳＣ收缩。另有研究［２３
］发现，葡萄糖转运蛋白（ｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＧＬＵＴ）１和ＰＫＭ２在临床患者和小鼠纤维化肝脏样本中的表达均上调，且来自活化的ＨＳＣ外泌体中ＧＬＵＴ１和ＰＫＭ２表达显著增加，表明ＨＳＣ释放的外泌体与ＨＳＣ的活化和葡萄糖摄取相关，并通过运输糖酵解相关蛋白进而影响肝脏非实质细胞（包括静止型ＨＳＣ、Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞和肝窦内皮细胞）向糖酵解的代谢转换。最近一项研究［２４
］发现，局灶性黏附激酶相关非激酶（ＦＡＫｒｅｌａｔｅｄｎｏｎ－ｋｉｎａｓｅ，ＦＲＮＫ）通过抑制有氧糖酵解，限制ＨＳＣ的活化、增殖和迁移，并促进ＨＳＣ凋亡，从而改善肝纤维化，表明ＦＲＮＫ可能是肝纤维化的潜在候选药物。Ｒａｏ等［２５
］利用特异性卵泡抑素样蛋白１（ｆｏｌｌｉｓｔａｔｉｎｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ１，ＦＳＴＬ１）基因敲除小鼠构建肝纤维化模型以探索巨噬细胞ＦＳＴＬ１在肝纤维化中的功能和机制，结果发现，ＦＳＴＬ１促进了ＰＫＭ２磷酸化和核易位，减少了ＰＫＭ２泛素化以增强ＰＫＭ２依赖的糖酵解，并增加了Ｍ１极化，在使用ＰＫＭ２活化剂（ＤＡＳＡ－５８）后，ＦＳＴＬ１介导的糖酵解和炎症表现受到部分抑制。关于ＰＫＭ２在肝纤维化中的作用已被证实，ＰＫＭ２四聚化可逆转肝纤维
化，诱导ＰＫＭ２四聚化以降低ＰＫＭ２二聚体的水平可能是肝纤维化的潜在策略［２６
］。Ｚｈｏｕ等［２７
］在肝纤维化小鼠肝脏中发现转化生长因子β１（
ＴＧＦβ１）可通过激活Ｓｍａｄ、ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶和Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ信号通路，引起ＨＳＣ中有氧糖酵解的增加，并诱导ＨＳＣ中的ＧＬＵＴ１表达，促进肝纤维化的发展，而在肝纤维化的小鼠模型中使用ＧＬＵＴ１抑制剂后，肝脏炎症和肝纤维化的程度明显降低。Ｂａｎ等［２８
］研究发现，木香烃内酯可以抑制ＨＫ２的表达，进而抑制ＨＳＣ活化，表明木香烃内酯抑制糖酵解可能是肝纤维化的潜在策略。ＨＳＣ激活是肝纤维化过程中的核心环节，有氧糖酵解是其代谢标志之一。因此，阻断糖酵解或将成为肝纤维化的一种新型选择。３．３ 肝细胞癌
早在１９５６年，德国生理学家奥托·海因里希·瓦尔堡（ＯｔｔｏＨｅｉｎｒｉｃｈＷａｒｂｕｒｇ）发现癌细胞更喜欢通过糖酵解消耗大量葡萄糖，而不是倾向于利用氧化磷酸化，即使在足够氧气的条件下也倾向于将葡萄糖转化为乳酸盐，这种现象被称为有氧糖酵解或“Ｗａｒｂｕｒｇ效应”。尽管在有氧糖酵解过程中ＡＴＰ的产生效率较低，但在不同肿瘤中仍占ＡＴＰ供应量的５０％～７０％［２９
］。此外，在有氧糖酵解过程中产生的中间体可用于肿瘤生物大分子的生物合成，以满足快速生长的需求，乳酸的产生也提供了一个酸性环境，以帮助癌细胞的侵袭和转移［３０
STUDYON］。ＨＣＣ中有氧糖酵解的分子机制是一个复杂的过程，既包含细胞质中糖酵解酶活性的改变，也包含细胞核中的遗传变化，靶向抑制有氧糖酵解中关键酶的变化将在很大程度上影响ＨＣＣ的进展。ＨＫ是
新新电影
有氧糖酵解中的第一种限速酶，可催化葡萄糖转化为葡萄糖－６－磷酸（Ｇ－６－Ｐ）。ＨＫ有４种亚型，即ＨＫ１、ＨＫ２、ＨＫ３和ＨＫ４，但大多数正常组织仅表达ＨＫ１。然而，ＨＫ２在ＨＣＣ组织中高度表达［３１
］，并且相对于其他亚型，ＨＫ２在促进有氧糖酵解方面更有效。首先，ＨＫ２与线粒体外膜的电压依赖性阴离子通道蛋白１（ｖｏｌｔａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓ，ＶＤＡＣ１）相互作用并结合，促进
ＡＴＰ合成相关酶的活化，以增强ＡＴＰ的生成，并抑制细胞凋亡（图１）。其次，当ＨＫ２与ＶＤＡＣ１结合
时，其不会受到下游产物如Ｇ－６－Ｐ的抑制作用，从而增强糖
酵解过程和提高ＡＴＰ生成速率［３２
］。ＨＫ２的消耗可抑制糖酵解通量并诱导氧化磷酸化，增强ＨＣＣ对药物（如二甲双胍）的敏
感性，此外，ＨＫ２抑制剂还可协同增强ＨＣＣ对索拉非尼的敏感
性，从而抑制小鼠的肿瘤生长［３１
试验桩］。因此，基于ＨＫ在ＨＣＣ中的
关键作用，ＨＫ２或将成为开发ＨＣＣ新疗法的靶点。磷酸果糖激酶１（ｐｈｏｓｐｈｏｆｒｕｃｔｏｋｉｎａｓｅ１，ＰＦＫ１）是参与糖酵
解的第２种限速酶，可利用ＡＴＰ催化果糖６－磷酸（Ｆ－６－Ｐ）转化为果糖－１，６－二磷酸（ＦＤＰ）。ＰＦＫ１有３种亚型，分别为ＰＦＫ－Ｍ、ＰＦＫ－Ｐ和ＰＦＫ－Ｌ，这些亚型的比例在不同组织中可
能根据其特定的能量代谢需求而有所不同［３３
］。完全活化的
ＰＦＫ１以四聚体的形式存在，ＰＦＫ１四聚体的形成和稳定在很大
程度上影响糖酵解通量速率。６－磷酸果糖－２－激酶／果糖
－２，６－双磷酸酶３（ＰＦＫＦＢ３）分子是ＰＦＫ１的变构激活剂，可催化果糖－２，６－二磷酸（Ｆ－２，６－ＢＰ）的产生。ＰＦＫＦＢ３在
ＨＣＣ糖酵解的调节以及肿瘤生长和转移中发挥重要作用，
ＰＦＫＦＢ３可易位至细胞核中，以调节细胞周期依赖性激酶（ｃｙｃｌｉｎｄｅｐｅｎ ｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ，ＣＤＫ）的活性，导致细胞周期阻滞并抑制细胞死亡［３４
］（图１）。研究［３５物业市场
］发现，在抑制ＰＦＫＦＢ３的表达后联合使
用
阿司匹林与索拉非尼，可通过诱导ＨＣＣ细胞凋亡来克服索拉非尼的耐药性，以增强ＨＣＣ的效果。因此，在寻化疗
药物与糖酵解抑制剂的组合时，运用ＰＦＫＦＢ３抑制剂可能成为
克服索拉非尼耐药性的有效手段。糖酵解过程中的最后一种限速酶是丙酮酸激酶（ＰＫ），其
催化磷酸烯醇式丙酮酸产生ＡＴＰ和丙酮酸。ＰＫ具有４种亚
型，包括ＰＫＬ、ＰＫＲ、ＰＫＭ１和ＰＫＭ２，其中ＰＫＭ２在癌细胞中高
度上调，并且与预后不良有关［３６
］。ＰＫＭ２有２种形式，一种是位
于细胞质中的四聚体，具有较高的催化活性，可以迅速将磷酸
烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸、增加糖酵解通量和产生更多的ＡＴＰ；
另一种亚型是单体或二聚体，具有较低的催化活性，并且可以易位至细胞核中作为几种转录因子［例如缺氧诱导因
子－１α（ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－１，ＨＩＦ－１α）、β－ｃａｔｅｎｉｎ／ｃ－Ｍｙｃ、核因子κＢ（
ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａ－Ｂ，ＮＦ－κＢ）、信号转导和转录激活因子
３（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３，ＳＴＡＴ３）］的共激活剂［３７
］（图１）。一旦进入细胞核，ＰＫＭ２可
促进靶基因的转录，例如ＨＩＦ－１α靶向表达ＧＬＵＴ、ＰＫＭ２、ＬＤＨ－
Ａ和
血管内皮生长因子Ａ，从而促进癌细胞的生长，正反馈调节糖酵解和血管生成［３８］。ＰＫＭ２的表达水平与ＨＣＣ的
临床病理特征有关，例如肿瘤的大小、数量和临床分期，并且ＰＫＭ２表
达水平较高的ＨＣＣ患者相较于ＰＫＭ２水平较低的ＨＣＣ患者表现出更高的复发率［３９
］。紫草素（ｓｈｉｋｏｎｉｎ）和原花青素Ｂ２可抑制
ＰＫＭ２的表达和有氧糖酵解的发生，从而抑制ＨＣＣ的生长，表
明ＰＫＭ２有望成为ＨＣＣ的又一靶点
［４０－４１
］。３
３９１颜耿杰，等．糖酵解与线粒体功能障碍的关系及其在肝脏疾病中的潜在价值
注：ＨＫ２、ＰＦＫ１和ＰＫＭ２是糖酵解过程中的３种限速酶。ＨＫ２可催化葡萄糖生成６－磷酸葡萄糖，并与线粒体外膜上的ＶＤＡＣ１相互作用和结合，从而促进ＡＴＰ的产生和抑制细胞凋亡。ＰＦＫ１可催化Ｆ－６－Ｐ为ＦＤＰ，其活性受ＰＦＫＦＢ３催化产物Ｆ－２，６－ＢＰ的调节。ＰＫＭ２不仅能够催化ＰＥＰ合成丙酮酸，还能够移位至细胞核内，与一些转录因子如ＨＩＦ－１α、β－ｃａｔｅｎｉｎ／ｃ－Ｍｙｃ、ＮＦ－κＢ和ＳＴＡＴ３共同激活，促进相关靶基因的转录。
图１ 有氧糖酵解的过程及其３种限速酶
Ｆｉｇｕｒｅ１ Ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓａｎｄｉｔｓｔｈｒｅｅｒａｔｅｌｉｍｉｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓ
４ 小结与展望
糖酵解与线粒体功能障碍密切相关，由异常糖酵解引起的线粒体功能障碍与ＲＯＳ产生轴之间的恶性循环促使肝病进一步恶化。在ＮＡＦＬＤ肝细胞中，糖酵解显著增强，导致血浆和肝脏中丙酮酸盐的水平增加。丙酮酸也可以通过为三羧酸提供中间体转化为草酰乙酸或乳酸，两者在ＮＡＦＬＤ中均增强。糖酵解活性的增强将促进线粒体ＲＯＳ的产生，导致ＮＡＦＬＤ进展为ＮＡＳＨ，抑制ｍｔＲＯＳ维持线粒体稳态或可作为ＮＡＦＬＤ的潜在方案，阻止疾病进一步发展。越来越多的证据表明，ＨＳＣ的活化过程中存在有氧糖酵解，在肝纤维化中，部分相关代谢途径发生改变，因此通过一些代谢途径阻断糖酵解或将成为肝纤维化的一种新型选择。有氧糖酵解在ＨＣＣ的进展中发挥重要作用，包括增殖、免疫逃避、侵袭转移、血管生成和耐药性，通过靶向有氧糖酵解中包含的关键酶（例如ＨＫ２、ＰＦＫ或
ＰＫＭ２）以及其他调节途径对于突破当前ＨＣＣ中的局限性可能具有重要意义。反观肝衰竭，其核心机制为内毒素、免疫
反应和炎症级联反应等［４２］，并且糖酵解参与其中［４３］。笔者所在团队前期研究［４４］发现，解毒化瘀颗粒可通过调节急性肝衰竭大鼠肝线粒体ＰＴ孔开放，阻止线粒体通透性转换，抑制细胞素Ｃ的释放，影响ｃａｓｐａｓｅ－３蛋白活性，从而抑制肝细胞凋亡。同时，还可能通过促进ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ信号通路表达进而有效改善肝细胞氧化应激与线粒体受损［４５］。在往后的研究中，可以尝试以糖酵解与线粒体功能障碍之间的关系为落脚点，探索两者在肝衰竭疾病进
展过程中的代谢途径变化，开展对肝衰竭进展的把控以及靶点的研究。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：颜耿杰负责课题设计，资料分析，撰写论文；林镛、苏会吉、陈含笑、班少参与收集数据，修改论文；毛德文、韦艾凌、龙富立负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。
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滑差离合器
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ｄｒｏｇｅｎａｓｅＢｄｒｉｖｅｓＮＡＦＬＤｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｂｙｉｍｐａｉｒｉｎｇｌａｃｔａｔｅｃｌｅａｒａｎｃｅ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２０２１，７４（５）：１０３８－１０５２．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０２０．１１．０２８．
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ｅｄｕｒｉｎｇａｐ ｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１２，３６（３）：４０１－４１４．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｍｕｎｉ．２０１２．０１．００９．
［２０］ＸＵＦ，ＧＵＯＭ，ＨＵＡＮＧＷ，ｅｔａｌ．ＡｎｎｅｘｉｎＡ５ｒｅｇｕｌａｔｅｓｈｅｐａｔ ｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｖｉａｄｉｒｅｃｔｌｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＰＫＭ２ａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓＮＡＳＨ［Ｊ］．ＲｅｄｏｘＢｉｏｌ，２０２０，３６：１０１６３４．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｒｅｄｏｘ．２０２０．１０１６３４．
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［２２］ＷＡＮＧＦ，ＪＩＡＹ，ＬＩＭ，ｅｔａｌ．Ｂｌｏｃｋａｄｅｏｆｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ－ｄｅｐｅｎｄ ｅｎｔｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｂｙｏｒｏｘｙｌｉｎａｖｉａｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｌａｃｔａｔｅｄｅｈｙｄｒｏ ｇｅｎａｓｅ－ａｉｎｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＣｏｍｍｕｎＳｉｇｎａｌ，２０１９，１７（１）：１１．ＤＯＩ：１０．１１８６／ｓ１２９６４－０１９－０３２４－８．［２３］ＷＡＮＬ，ＸＩＡＴ，ＤＵＹ，ｅ
ｔａｌ．ＥｘｏｓｏｍｅｓｆｒｏｍａｃｔｉｖａｔｅｄｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓｃｏｎｔａｉｎＧＬＵＴ１ａｎｄＰＫＭ２：ａｒｏｌｅｆｏｒｅｘｏｓｏｍｅｓｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｗｉｔｃｈｏｆｌｉｖｅｒｎｏｎｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢＪ，２０１９，３３（７）：８５３０－８５４２．ＤＯＩ：１０．１０９６／ｆｊ．２０１８０２６７５Ｒ．［２４］ＨＵＡＮＧＴ，ＬＩＹＱ，ＺＨＯＵＭＹ，ｅｔａｌ．Ｆｏｃａｌａｄｈｅｓｉｏｎｋｉｎａｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄｎｏｎ－ｋｉｎａｓｅａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｅｒｏ ｂｉｃｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｖｉａｔｈｅＦＡＫ／Ｒａｓ／ｃ－ｍｙｃ／ＥＮＯ１ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０２２，２８（１）：１２３－１３９．ＤＯＩ：１０．３７４８／ｗｊｇ．ｖ２８．ｉ１．１２３．
［２５］ＲＡＯＪ，ＷＡＮＧＨ，ＮＩＭ，ｅｔａｌ．ＦＳＴＬ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｆｕｎｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＰＫＭ２［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０２２．ＤＯＩ：１０．１１３６／ｇｕｔｊｎｌ－２０２１－３２５１５０．［Ｏｎｌｉｎｅａｈｅａｄｏｆｐｒｉｎｔ］
［２６］ＺＨＥＮＧＤ，ＪＩＡＮＧＹ，ＱＵＣ，ｅｔａｌ．ＰｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅＭ２ｔ
ｅｔ ｒａｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ，２０２０，１９０（１１）：２２６７－２２８１．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ａｊｐａｔｈ．２０２０．０８．００２．
［２７］ＺＨＯＵＭＹ，ＣＨＥＮＧＭＬ，ＨＵＡＮＧＴ，ｅｔａｌ．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｅｔａ－１ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ１ａｎｄｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｃａｎｏｎｉｃａｌａｎｄｎｏｎｃａｎｏｎｉｃａｌｐａｔｈｗａｙｓｉｎｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０２１，２７（４０）：６９０８－６９２６．ＤＯＩ：１０．３７４８／ｗｊｇ．ｖ２７．ｉ４０．６９０８．
［２８］ＢＡＮＤ，ＨＵＡＳ，ＺＨＡＮＧＷ，ｅｔａｌ．Ｃｏｓｔｕｎｏｌｉｄｅｒｅｄｕｃｅｓｇｌｙ ｃｏｌｙｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓｖｉａｉｎｈｉ ｂｉｔｉｏｎｏｆｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ－２［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌＬｅｔｔ，２０１９，２４：５２．ＤＯＩ：１０．１１８６／ｓ１１６５８－０１９－０１７９－４．表面等离子体共振
［２９］ＭＡＴＨＵＰＡＬＡＳＰ，ＫＯＹＨ，ＰＥＤＥＲＳＥＮＰＬ．Ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ－２ｂｏｕｎｄｔｏｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ：ｃａｎｃｅｒ’ｓｓｔｙｇｉａｎｌｉｎｋｔｏｔｈｅ“ＷａｒｂｕｒｇＥｆｆｅｃｔ”ａｎｄａｐｉｖｏｔａｌｔａｒｇｅｔｆｏｒｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＳｅｍｉｎＣａｎｃｅｒＢｉｏｌ，２００９，１９（１）：１７－２４．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｓｅｍ ｃａｎｃｅｒ．２００８．１１．００６．
［３０］ＶＡＵＰＥＬＰ，ＳＣＨＭＩＤＢＥＲＧＥＲＨ，ＭＡＹＥＲＡ．ＴｈｅＷａｒｂｕｒｇｅｆｆｅｃｔ：ｅｓｓｅｎｔｉａｌｐａｒｔｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇａｎｄｃｅｎｔｒａｌｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒｔｏｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＲａｄｉａｔＢｉｏｌ，
５３９１
颜耿杰，等．糖酵解与线粒体功能障碍的关系及其在肝脏疾病中的潜在价值
豫公网安备41160202000603
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