——记暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授陈功及其团队
李 莉 肖贞林
大脑是人体最复杂、最精密的器官，交织着无数细密的血管和大约1000亿个神经元细胞，一旦脑疾病发生，神经元死亡后便很难再生，大脑功能也由此受损。 脑疾病离我们并不遥远，脑中风、老年痴呆症、帕金森综合征、亨廷顿舞蹈症等都属于脑疾病的范畴。在中国，有几千万病人正承受着脑疾病带来的痛苦，而全世界的患者数量，已达到数亿。然而，即便现代医学水平发展至今，疗效显著的药物却寥寥无几。
暨南大学粤港澳中枢神经再生研究
院教授陈功带领团队研发的革命性新技术——大脑原位神经再生技术，为脑疾病患者带来了新希望。此项技术是人类攻克脑损伤与脑疾病征途的一个重大突破，其将大脑内应激型胶质细胞，在原位直接转化为功能性神经元，从而恢复患者的行为能力，有望脑损伤、脑中风、老年痴呆症和帕金森病等一系列中枢神经系统疾病。
“修复大脑，造福人类”是陈功多年来追求的梦想，大脑原位神经再生技术的开发方兴未艾，从小鼠到猴子再向着临床
转化的目标迈进，陈功正带领着团队一步步接近修复大脑的梦想。
大胆做出设想：一段奇妙旅程开启
在攻克脑疾病的路上，陈功已经走过了十几年的历程。2010年，陈功在向小鼠脑内注射干细胞试图再生神经元受挫之后，就萌发了利用脑内已经存在的胶质细胞进行原位转分化为神经元的想法。经过3年的探索，2013年年底，还是美国宾夕法尼亚州立大学生物系维恩·魏勒曼冠名主任教授的陈功带领团队首次在线发表了运用神经转录因子NeuroD1成功将老年痴呆症小鼠模型的脑内胶质细胞原位高效转化为功能性神经元的成果，产生了深远的国际影响。
这项转分化的研究是受到2012年诺贝尔生理学或医学奖获得者山中伸弥 （Shinya Yamanaka）的诱导性多功能干细胞（iPSC）研究的启发。山中伸弥运用4个转录因子成功地将皮肤细胞重编程为多功能干细胞，循着这条路，许多干细胞工作者开启了在细胞培养皿里将一种细胞转化成另一种细胞的种种尝试。在此风潮下，陈功却在思考如何把这门技术运用于大脑损伤后的修复中。
作为一名长期从事大脑研究的神经科
休谟问题
团队合影
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学家，陈功注意到，许多报道表明脑损伤和脑疾病会在神经元死亡的同时导致应激型胶质细胞的增加。“我们是否能将大脑内源性的应激型胶质细胞直接转变为功能性神经元用于脑损伤修复呢？”陈功提出了大胆的设想。
胶质细胞在人体大脑里比神经元数量还要多，分为好几种，其中一种叫做星状胶质细胞，它们和神经元一样都是由神经干细胞分化而成，所以在发育谱系上比较接近。星状胶质细胞对于维持大脑的正常功能起着重要作用，它们能吸纳有细胞毒性的小分子并保持水盐平衡，更重要的是，星状胶质细胞伸出的伪足是形成血脑屏障的关键。当大脑受到损伤或发生病变时，神经元和胶质细胞都会受到侵害。神经元通常会死亡或发生退行性病变，由于其不能分裂，所以一旦死亡，所执行的脑功能就可能永久性丧失。胶质细胞则不同，即便有些会死亡，但存活的胶质细胞会被损伤或病变激活并分裂增生，这些胶质细胞被称为应激型胶质细胞。
应激型胶质细胞是对脑损伤的一种保护反应，它们迅速渗入损伤部位，交织成一张防御网，阻止细菌和毒素侵袭损
伤周围的健康组织。然而，遗憾的是这些
胶质细胞在有效地控制损伤部位之后，并
不会陆续撤离，而是长期占领损伤的脑组
织，最终形成胶质疤痕并阻止神经元再
生。“应激型胶质细胞就如同赶赴现场的
警车、救护车，它们的到来是必要的，但
如果前来救助的车辆堵在事发地不离开，
那么这一事发现场就再也无法有车辆通行
了。”陈功把脑损伤部位比作车祸现场。
芳烃抽提为将胶质疤痕逆转变为有正常功能脑
组织，陈功开启了一段奇妙的探索旅程。
寻转录因子：
NeuroD1带来的奇迹
如何将应激型胶质细胞转化为神经
元？陈功从一位德国教授那里得到了一
匀速直线运动个可以表达Neurogenin2的质粒。已有研
究表明，Neurogenin2可以把培养的小鼠
胶质细胞转化为神经元。但当陈功团队
把Neurogenin2表达到小鼠的大脑皮层里
时，它却没有像在培养皿中那样显示出
应有的转化功能。陈功敏锐地感到在体
转化和体外培养的细胞在转化上可能有
很大的不同，必须重新探索。那么什么
样的转录因子能够在大脑内进行在体转
化呢？Neurogenin2在大脑早期发育过程
中起重要作用，但在成熟大脑中表达很
低。相反，有工作表明NeuroD1在成年小
鼠的海马脑区对成年神经元的生成起着重
要作用。陈功设想，在成年小鼠发生脑
损伤后，是否可以用NeuroD1诱导新的神
经元？
为了证实这个设想，陈功带领团队
将编码NeuroD1的逆转录病毒注射到成年
小鼠的大脑皮层里感染应激型胶质细胞。
该逆转录病毒具有复制缺陷因而比较安
全，不会像自然界中的许多病毒那样杀死
被感染的细胞。更为重要的是，逆转录病
毒只感染可分裂的应激型胶质细胞，对
于不能分裂的在体神经元没有影响。与
Neurogenin2不同，在成年小鼠大脑皮层
中注射NeuroD1逆转录病毒后，起先感染
的应激型胶质细胞在一周之内，逐渐发
生细胞形态的改变，由应激型胶质细胞转
商品流通企业会计制度变成了神经元。这是一个激动人心的新发
现，因为它标志着受损伤而激活的应激型
胶质细胞可以在单个神经转录因子的作用
下被“重编程”为神经元。
接着，陈功团队又在小鼠脑薄片上记
录了由胶质细胞转化而来的新生神经元的
电生理活动，他们发现NeuroD1诱导的新
生神经元能够发放动作电位和接收其他成
年神经元传来的突触信息，这表明这些转
化而来的新生神经元已经整合到已有的大
脑神经网络中。
考虑到应激型胶质细胞不仅发生在
脑损伤后，在神经退行性疾病中也广泛存
在，陈功团队又利用一种能模拟老年痴呆
症的转基因小鼠模型，在其大脑皮层中注
射NeuroD1逆转录病毒，他们发现老年痴
呆症小鼠大脑内的应激型胶质细胞同样可运用NeuroD1神经再生基因疗法在猴脑内原位再生神经元
以被NeuroD1转变成功能性神经元。值得一提的是，即使是14个月龄的老年痴呆症转基因小鼠（相当于人类60岁左右），其应激型胶质细胞仍然可以被转化成大量的新生神经元。这为许多老年痴呆症患者带来了新希望。
然而，人毕竟不同于小鼠。许多在小鼠身上获得成功的药物实验并没有能够应用到病人身上，为了测试这种胶质细胞转化为神经元的新技术是否能够有朝一日应用到临床试验，陈功带领团队用NeuroD1逆转录病毒感染了培养的人类星形胶质细胞。他们在显微镜下惊喜地观察到人类星形胶质细胞在NeuroD1的诱导下进行着激动人心的自我改造：其形态逐渐由扁平状的胶质细胞变成了立体的有神经细胞体和轴突及树突的典型神经元。同样地，一系列电生理测试指标表明，这些由人的胶质细胞转化而来的新生神经元能够发放动作电位并形成功能性神经网络。一连串实验的成功表明，这一脑内在体细胞转化技术将来有望成为用于重大脑疾病的全新疗法。
这些开创性的新发现发表于世界著名
干细胞杂志《细胞干细胞》上后，陈功的
研究引起了国际同行的广泛关注，世界各
地的脑疾病患者更是纷至沓来询问陈功该
项技术何时能用于临床。为了早日实
现临床的目标，解除患者的痛苦，陈
功又开启了新征程。
加快成果转化：
科学家走上创业路
1987年毕业于上海复旦大学神经生理
学专业，随后师从中国科学院上海生理研
究所冯德培院士攻读博士学位，博士毕业
后赴美国耶鲁大学和斯坦福大学进行博士
后研究，在美国宾夕法尼亚州立大学沉下
心做科研18年，从助理教授成为副教授、
终身教授、正教授到维恩·魏勒曼冠名主
任教授，2020年全职加入暨南大学，一路
走来陈功始终在围绕神经科学开展研究。
因为研究了一辈子大脑，所以他经常说，
自己只懂肩膀以上的部分——脑袋。
正因如此，当大脑原位神经再生技术
相关成果发表，周围很多人催促陈功开公
司进行成果转化时，陈功起初是很不情愿
的。一辈子只想做科学家的陈功，认为科
研工作者就应该专心搞科研，搞公司是不
务正业，但脑疾病患者的焦灼和期盼却促
使他最终走上了创业之路。
“一些罹患脑疾病的人经常写信或打
电话来，询问我们的神经再生技术有没有
上临床。有一位脑中风病人经常打越洋电
话，我在美国时实验室几乎所有人都接过
他的电话，期盼着我们的技术能治好他的
病。我回国后，他也很快就发现了，并且
一直在关注着我们的进展。这对我们既是
压力，又是激励，也让我对开公司有了新
认识，我意识到科学家不能仅仅停留在发
文章上，还要把成果转化成药物，让患者
真正受益。”陈功说。
美国宾夕法尼亚州立大学的一位老校
友Skip Smith先生一直关注着陈功的研究
进展，并慷慨捐出500万美元支持他的实
验室工作。陈功利用这份捐赠基金迅速壮
大了科研团队，并开展了将大脑原位神经
再生技术用于老年痴呆症、帕金森综
合征、亨廷顿舞蹈症、脑中风、脑肿瘤等
各种重大脑疾病的探索。
在各项工作顺利开展的情况下，2016深度时空
贺州学院图书馆年，陈功和夫人徐洁创办了N e u E x c e l l
Therapeutics基因公司。得知陈功开
公司，S k i p S m i t h先生又拿出85万美元
做天使投资，再次得到老先生的支持，陈
功做临床转化的决心更加坚定了。他说服
了夫人徐洁辞去在宾夕法尼亚州立大学的
工作，将精力全部投入公司的创办和运
营中。通过四处网罗人才，辉瑞公司前
副总裁、宾夕法尼亚州立大学校友P e t e r
Tombros加入进来，任公司董事长；欧洲
基因疗法先驱，曾创办过著名基因公陈功（中）与学生们讨论胶质细胞向神经元的转化
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司的Ronald Lorijn也成为公司的CEO，一个强大的职业经理团队被构建起来。陈功始终觉得，专业的事就应该让专业的人来做，公司运营他不懂，所以就请有丰富经验的人来管理，而他本人则作为科学顾问，帮助公司解决遇到的所有科学和技术问题。全职回到国内后，陈功又积极筹备在中国设立公司，主攻渐冻症和帕金森病，同时建立自己的A A V技术平台，为中国千百万患者研发国际领先的基因药。
2013年年底，当第一篇大脑原位神经再生技术相关文章发表时，有人问陈功什么时候能上临床，当时他说需要10年的时间。2021年，当有人再次问起他同样的问题时，陈功的回答是两年后的2023年。
“坦白讲，‘10年’当时是随口说的，因为我们不懂制药、不懂公司运营，也没有好的规划。其实直到2019年正式的
职业经理团队搭建起来，我们才真正制订了非常详细的规划，按工作进度来说实际上我们用的时间要比10年短。”陈功说。
时间之所以能缩短，在陈功看来与他在非人灵长类动物大脑上开展的一系列研究有关。针对大动物研究，陈功其实早早就做了布局，在大脑原位神经再生技术成果发表不久后，他就第一时间回国，寻
合作者，希望借助国内丰富的灵长类资源把这项研究带向深处，同时更希望让这项新技术惠及祖国的父老乡亲。
早在2014年，陈功就与中国科学院昆明动物所开始了合作，通过多年的努力，2020年他们首次在国际上发表了在非人灵长类脑中风模型上实现大脑原位神经再生的开创性工作，这给了陈功极大的信心。因为从遗传基因来看，猴子的基因与人类相似，所以它们面对刺激所做出的反应，与人类也大体相同，猴脑在体积上也更接近于人脑，在猴子脑内实验的成功，预示着他们距离将药物应用于临床的日子越来
越近了。
与此同时，陈功原先在美国的实验
室也相继在亨廷顿舞蹈症小鼠模型上、在
脑中风小鼠模型上、在脑挫伤小鼠模型上
利用大脑原位神经再生技术将应激型星形
胶质细胞转化成了功能性神经元。这些实
验预示着，不管病因为何，只要有神经元
死亡，大脑原位神经再生技术都能让神经
元再生，重构神经环路，恢复神经功能，
而这一切都亟待进一步在猴子体内进行
验证。
在看到了小鼠模型上的一系列成功
之后，为了尽快实现“修复大脑，造福人
类”的梦想，陈功做出了彻底回国的决
定。他毅然辞掉了在宾夕法尼亚州立大学
冠名主任教授这一令人艳羡的工作，关闭
了规模已经很大的实验室，全职回国来到
暨南大学，努力建设一个一流的大脑修复
中心，使其成为培养神经再生领域里青年
才俊的“黄埔军校”。
打造一流团队：
每个人都身怀绝技
暨南大学粤港澳中枢神经再生研究
院给予陈功的宽松环境和在灵长类研究方
面的大力支持，是他选择到这里工作的
原因。数年前，事业正走向顶峰的陈功，
骤然停掉在美国的所有工作显然不现实。
暨南大学考虑到陈功工作的重要性和延续
性，非但未要求他必须立刻全职回国，还
积极为他创造开展工作所需的各项条件。
因此，在经过几年的过渡期之后，陈功于
2020年全职回到了暨南大学，致力于将神
经再生研究从大小鼠动物模型推进到灵长
类模型。目前，陈功带领大脑修复中心团
队开展了包括脑中风、老年痴呆症、帕金
森综合征、亨廷顿舞蹈症、癫痫、视觉系
统疾病、渐冻症、脑肿瘤等多种疾病的深
入探索及小分子药物的研制工作。
运用大脑原位神经再生技术重大脑疾病
依托暨南大学在广州科学城建立的灵长类研究基地，陈功的目标是在灵长类大动物的研究基础上建立稳定的有关大脑、视觉和脊髓等多种疾病模型，通过在这些疾病模型上开展神经再生与修复实验，获取给药途径、给药剂量、修复效率等方方面面的精确信息和数据，最终实现药物在临床上的成功应用。
为让陈功更好地开展工作，暨南大学积极支持大脑修复中心的建设，年轻的P I （学术领头人）、博士后、博士生、硕士生、实验员等相继加入组成了一个40余人的团队，规模已与陈功之前在美国的团队不相上下。
尽管如此，陈功还是热切期盼更多来自世界各地的优秀人才加入进来。目前，他正在积极引进澳大利亚一名博士后来中心做P I。3年里达到10个P I，10年内达到20个P I，在人才引进上陈功有这样的打算。
“对大脑修复中心，我的期望很高，不是做国内一流而是要把它建成世界一流的大脑修复中心，把重大脑疾病、脊髓、视觉疾病一一攻克，为全人类造福。”说出这个目标时，陈功很坚定。
陈功非常关心团队里每一位年轻人的成长。他鼓励年轻的P I要专注于研究一项或两项疾病，因此目前的4个年轻P I都有
自己的研究侧重。
专注做老年痴呆症、亨廷顿舞蹈症研究的吴政教授，正着力寻能将全脑范围内的胶质细胞变成神经元的新型基因解决方案。“目前我们的技术方案主要是定点注射，可以精准地在某一个特定部位产生特定的神经元，但老年痴呆症发生了大范围的全脑神经元丢失，怎样在全脑范围内产生新的神经元？这需要我们做进一步探索。”吴政介绍了他正在努力攻克的重要难题。
另外，对于亨廷顿舞蹈症这类由基因突变导致的中枢退行性疾病，吴政也在尝试将胶质细胞转变成神经元的同时纠正致病基因。“这也是我们未来发展的方向，因为许多罕见病都与基因突变相关，如果能借助研究亨廷顿舞蹈症把这个问题搞明白，将对一些因基因突变导致的遗传性神经退行性疾病具有重要的指导意义。”
新事物的产生总会伴随着很多质疑，大脑原位神经再生技术也不例外。为了消除大家的质疑，追求“眼见为实”，雷文亮教授领导的研究小组通过小鼠皮层双光子活体成像，实时追踪胶质细胞转分化及新生神经元与既有神经网络建立突触联系的动态过程。“证实大脑原位神经再生技术有效性的最好方法之一就是将细胞转分
化的中间状态乃至动态全过程通过可视化的方式呈现出来。目前我们已经完成了对胶质细胞由其典型胶质形态转变为神经元形态这一过程的实时追踪和记录工作，接下来我们会综合运用结构和功能影像学的方法，继续实时追踪新生神经元与其周围的神经环路建立突触联系的全过程。因为，功能性神经环路的重构是大脑功能修复的关键前提条件之一。”
建立灵长类重大脑疾病模型，并以此为平台检验评估基于原位神经再生技术的基因疗法的安全性和有效性是雷文亮负责的另一项极富挑战性的工作。“如果做自发性或转基因老年痴呆症猴模型，可能等到获得足够数量的模型猴那天，大部分研究人员都已经退休了。”雷文亮说，“大家这样说虽是开玩笑，但也足见建立灵长类大脑疾病模型的周期相当漫长。”借助病毒载体构建灵长类脑疾病模型，直接把疾病相关的突变蛋白表达在猴子的大脑里，这是雷文亮解决实验周期过长问题的一个办法。“这样做比构建转基因模型快很多。它虽然也有缺陷，比如全脑的突变蛋白表达不如转基因模型，但毕竟不需要等上5到10年的时间，而是几个月到1年就可以开展我们后续的基于原位神经再生技术的基因疗法的检验评估工
作。”雷文亮说。
雷文亮
吴政陈功
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