(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利
(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 202110327880.3(22)申请日 2021.03.26
(65)同一申请的已公布的文献号
申请公布号 CN 113144180 A (43)申请公布日 2021.07.23(66)本国优先权数据202010231470.4 2020.03.
27 CN
(73)专利权人 广东天普生化医药股份有限 510520 广东省广州市天河区天河高
唐科技产业园高普路89号
专利权人 上海医药集团股份有限公司(72)发明人 宋建东 柯樱 何少灵 叶晓春
华明娟 (51)Int.Cl.
A61K 38/57(2006.01)A61P 31/14(2006.01)A61P 11/00(2006.01)
(56)对比文件
CN 106176761 A ,2016.12.07CN 103211829 A ,2013.07.24CN 1449823 A ,2003.10.22WO 2018204764 A1,2018.11.08US 2016082074 A1,2016.03.24
腾讯医典.最新发布！2019冠状病毒病综合救治专家形成共识，新冠肺炎患者有救了？.《view.inews.qq/a/ 20200304A07YNO00?tbkt=G&uid=100064784806&refer=wx_hot》.2020,
腾讯医典.最新发布！2019冠状病毒病综合救治专家形成共识，新冠肺炎患者有救了？.《view.inews.qq/a/
20200304A07YNO00?tbkt=G&uid=100064784806&refer=wx_hot》.2020,
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审查员 邓沁
(54)发明名称
乌司他丁在制备新型冠状病毒肺炎药物中的用途(57)摘要 本发明属于医药技术领域，具体涉及乌司他丁在制备新型冠状病毒肺炎药物中的用途。本发明提供乌司他丁在制备新型冠状病毒肺炎药物中的用途，经临床试验发现乌司他丁对新型冠状病毒肺炎具有明显的作用，且对因新型冠状病毒引起的心肌损伤起到一定的
作用。
权利要求书1页 说明书7页
CN 113144180 B 2022.02.15
C N 113144180
B蚕蛾交尾多久
1.乌司他丁在制备新型冠状病毒肺炎药物中的用途，其特征在于，所述药物包括以下组分：
乌司他丁10~1000万单位；京尼平苷酸0.5~
1.5g；
单硝酸异山梨酯15~30mg；半胱氨酸2~5g；透明质酸钠3~8g；载体10~30g。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述新型冠状病毒肺炎由新型冠状病毒SARS ‑CoV ‑2引发。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为冻干粉针剂、注射液、喷雾制剂或雾化制剂。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述载体为乳糖或/和甘露醇。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的制备方法包括以下步骤：S1）取乌司他丁、半胱氨酸、透明质酸钠和1/4处方量的载体用注射用水溶解，调节pH为
6.8~
7.2，无菌过滤，喷雾冷冻干燥，按照递加稀释法与1/4处方量的载体充分混合，过60目筛，得到混合物A；
S2）取京尼平苷酸、单硝酸异山梨酯和1/4处方量的载体用注射用水溶解，无菌过滤，喷雾冷冻干燥，按照递加稀释法与1/4处方量的载体充分混合，过60目筛，得到混合物B；
S3）将步骤S1和步骤S2的混合物A和混合物B充分混合，过60目筛，即得。6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述递加稀释法为：将载体按照处方量的5%、15%、25%和55%依次加入。
权 利 要 求 书
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拓扑相变CN 113144180 B
乌司他丁在制备新型冠状病毒肺炎药物中的用途
技术领域
[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及乌司他丁在制备新型冠状病毒肺炎药物中的用途。
背景技术
[0002]冠状病毒是自然界广泛存在的一大类病毒，在2019年之前，共发现6种可感染人类的冠状病毒，为HCoV‑229E、HCoV‑OC43、HCoV‑NL63、HCoV‑HKU1、SARS‑CoV以及MERS‑CoV，而此次引起疫情的冠状病毒，经分离确认后被命名新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)。根据已有的研究来看，新型冠状病毒感染的患者发病时的常见症状为发烧，咳嗽和肌痛或疲劳；全部患者均患有肺炎，胸部CT检查发现异常；并发症包括急性呼吸窘迫综合征，心肌损伤和继发感染。Huang等对截至2020年1月2日确诊的41例COVID‑19患者统计中，发现病毒所致的急性心肌损伤有5例(12％)。武汉大学中南医院统计的138例COVID‑19患者中，7.2％患者出现了肌钙蛋白升高，即出现心肌损伤表现。
[0003]目前，新型冠状病毒所引起心肌损伤的包括抗病毒，使用瑞德西韦、氯喹、洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔等抗病毒药物虽然具有较好的新型冠状病毒肺炎的作用，但是其也有发现其会带来心脏损伤。同时，还包括心肌炎及心力衰竭和中医等方法。
[0004]乌司他丁是一种胰蛋白酶抑制剂，上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识中曾建议在减轻肺间质炎症和肺部病灶中采用大剂量的广谱蛋白酶抑制剂，如乌司他丁，但是乌司他丁对新型冠状病毒肺炎的能否起到一定的积极作用需进一步研究。
[0005]而原有基础心血管疾病的存在加大了新型冠状病毒肺炎患者的救治难度，已公布的新冠肺炎患者病例表明，新冠肺炎患者的重症或死亡病例多为患有心血管疾病等慢性基础疾病的老年人，说明新型冠状病毒引发的心肌损伤进一步加速了病情进展，因此，对于乌司他丁在新型冠状病毒肺炎的同时是否能由其引发的心肌损伤应进行着重研究。
发明内容
[0006]本发明旨在提供乌司他丁在制备新型冠状病毒肺炎药物中的用途。[0007]为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0008]乌司他丁在制备新型冠状病毒肺炎药物中的用途，所述乌司他丁的单次给药用量为10～1000万单位。
[0009]优选地，所述乌司他丁的单次给药用量为30～500万单位。
[0010]优选地，所述新型冠状病毒肺炎由新型冠状病毒SARS‑CoV‑2引发的疾病。[0011]优选地，所述药物包括乌司他丁和京尼平苷酸。
[0012]优选地，所述药物包括乌司他丁、京尼平苷酸和单硝酸异山梨酯。
硅链[0013]优选地，所述药物为冻干粉针剂、注射液、喷雾制剂或雾化制剂。
[0014]优选地，所述药物包括以下组分：
[0015]乌司他丁10～1000万单位；
荐股英雄榜[0016]京尼平苷酸0.5～1.5g；
wrc2011[0017]单硝酸异山梨酯15～30mg；
[0018]半胱氨酸2～5g；
[0019]透明质酸钠3～8g；
[0020]载体10～30g；
[0021]优选地，所述载体为乳糖或/和甘露醇。
[0022]优选地，所述药物的制备方法包括以下步骤：
[0023]S1)取乌司他丁、半胱氨酸、透明质酸钠和1/4处方量的载体用注射用水溶解，调节pH为6.8～7.2，无菌过滤，喷雾冷冻干燥，按照递加稀释法与1/4处方量的载体充分混合，过60目筛，得到混合物A；
[0024]S2)取京尼平苷酸、单硝酸异山梨酯和1/4处方量的载体用注射用水溶解，无菌过滤，喷雾冷冻干燥，按照递加稀释法与1/4处方量的载体充分混合，过60目筛，得到混合物B；[0025]S3)将步骤S1和步骤S2的混合物A和混合物B充分混合，过60目筛，即得。
[0026]优选地，所述递加稀释法为：将载体按照处方量的5％、15％、25％和55％依次加入。
[0027]乌司他丁属于已成功产业化的药品，乌司他丁对新型冠状病毒SARS‑CoV‑2具有作用。
[0028]而根据COVID‑19患者过程的临床表现，新型冠状病毒SARS‑CoV‑2会引起心肌损伤，特别是老年人的心肌损伤，虽然乌司他丁能够对因新型冠状病毒引起的心肌损伤起到一定的作用，然而通过临床试验意外地发现当将乌司他丁与京尼平苷酸、单硝酸异山梨酯联合用药后，能够对因新型冠状病毒引起的心肌损伤起到显著的作用，这可能是因为乌司他丁属于广谱蛋白酶抑制剂，其可
干扰SARS‑CoV‑2病毒中RNA聚合酶的合成，从而抑制SARS‑CoV‑2病毒的复制，达到抗SARS‑CoV‑2病毒感染引发的新冠肺炎的目的。同时乌司他丁还能抑制参与炎症反应的各种酶以减轻器官炎症反应程度，减轻心肌损伤的症状，而与京尼平苷酸、单硝酸异山梨酯联合用药后，增强了乌司他丁这个效果。
[0029]与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0030](1)本发明通过临床试验发现，乌司他丁能够用于新型冠状病毒肺炎，且能够由新型冠状病毒引起的心肌损伤。
[0031](2)本发明将乌司他丁与京尼平苷酸、单硝酸异山梨酯联合用药，经临床试验发现，联合用药后，B组的效果优于A组、C组和D组，说明联合用药后其能够增强乌司他丁对由新型冠状病毒引起心肌损伤的效果。
具体实施方式
[0032]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
[0033]实施例1、含有乌司他丁的药物
[0034]取过滤灭菌后的乌司他丁10000万单位，加20g甘露醇和10g氯化钠溶解，调节pH到6.8，用注射用水补足体积至1500mL，无菌过滤，分装于1000个西林瓶中，即得。
[0035]实施例2、含有乌司他丁的药物
[0036]取过滤灭菌后的乌司他丁10000万单位，加20g葡萄糖和5g氯化钠溶解，调节pH到7.1，用注射用水补足体积至1500mL，无菌过滤，分装于1000个西林瓶中，即得。
[0037]实施例3、含有乌司他丁的药物
[0038]所述药物为雾化制剂，包括以下组分：
[0039]乌司他丁80万单位；
[0040]京尼平苷酸0.5g；
[0041]单硝酸异山梨酯20mg；
加尔文教
[0042]半胱氨酸3g；
[0043]透明质酸钠5g；
[0044]甘露醇20g；
[0045]所述药物的制备方法包括以下步骤：
[0046]S1)取乌司他丁、半胱氨酸、透明质酸钠和1/4处方量的甘露醇用注射用水溶解，调节pH为6.8，无菌过滤，喷雾冷冻干燥，按照递加稀释法与1/4处方量的甘露醇充分混合，过60目筛，得到混合物A；
[0047]S2)取京尼平苷酸、单硝酸异山梨酯和1/4处方量的甘露醇用注射用水溶解，无菌过滤，喷雾冷冻干燥，按照递加稀释法与1/4处方量的甘露醇充分混合，过60目筛，得到混合物B；
[0048]S3)将步骤S1和步骤S2的混合物A和混合物B充分混合，过60目筛，即得。[0049]其中，递加稀释法为：将甘露醇按照处方量的5％、15％、25％和55％依次加入。[0050]实施例4、含有乌司他丁的药物
[0051]所述药物为雾化制剂，包括以下组分：
[0052]乌司他丁500万单位；
[0053]京尼平苷酸0.7g；
[0054]单硝酸异山梨酯22mg；
[0055]半胱氨酸3.g；
[0056]透明质酸钠5g；
[0057]甘露醇25g；
[0058]所述药物的制备方法包括以下步骤：
[0059]S1)取乌司他丁、半胱氨酸、透明质酸钠和1/4处方量的甘露醇用注射用水溶解，调节pH为7.1，无菌过滤，喷雾冷冻干燥，按照递加稀释法与1/4处方量的甘露醇充分混合，过60目筛，得到混合物A；
[0060]S2)取京尼平苷酸、单硝酸异山梨酯和1/4处方量的甘露醇用注射用水溶解，无菌过滤，喷雾冷冻干燥，按照递加稀释法与1/4处方量的甘露醇充分混合，过60目筛，得到混合物B；
[0061]S3)将步骤S1和步骤S2的混合物A和混合物B充分混合，过60目筛，即得。[0062]优选地，所述递加稀释法为：将甘露醇按照处方量的5％、15％、25％和55％依次加入。
[0063]对比例1、含有乌司他丁的药物
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