㊃专家论坛㊃
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基金项目：江苏省科教强卫工程-临床医学中心(YXZXA2016002)
新型冠状病毒肺炎并发的凝血障碍ә
Coagulation Dysfunction associated with COVID-19Infection
王兆钺(WANG Zhao-yue )，余自强(YU Zi-qiang )，殷㊀杰(YIN Jie )
(苏州大学附属第一医院，江苏省血液研究所，国家血液系统疾病临床医学研究中心，国家卫生健康委员会血栓与止血重点实验室卫生部血栓与止血重点实验室，苏州,215006)(Jiangsu Institute of Hematology ,National Clinical Research Center for Hematologic Diseases , NHC Key Laboratory of Thrombosis and Hemostasis ,Collaborative Innovation Center of Hematology ,
Soochow University ,Suzhou 215006,China )
关键词:㊀新型冠状病毒肺炎；高凝状态；血栓；抗凝
[中图分类号]㊀R446.1㊀㊀㊀㊀[文献标志码]㊀C㊀㊀㊀㊀[文章编号]1009-6213(2021)03-0361-04
㊀㊀新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在短短的半年内肆虐全球，至今在全世界已有3568万人感染,126万人死亡㊂本病的病因为新型冠状病毒(SARS-CoV-
2)，病毒通过刺突糖蛋白(S 蛋白)与宿主细胞血管紧张素转化酶2(ACE2)结合从而入侵细胞，其结合能力甚至超过SARS 病毒㊂ACE2主要存在于呼吸道与胃肠道，也广泛分布于心脏㊁肾脏㊁睾丸㊁脑组织与脂肪组织等㊂COVID-19患者的临床症状以发热㊁干咳㊁乏力最为多见，重症患者出现呼吸困难和/或低氧血症，致死的首要原因是严重肺损伤导致，并可能引起肾功能衰竭㊁心力衰竭与其他重要器官的功能衰竭㊂钟南山等[1]总结我国COVID-19患者在入院时有43.8%出现发热，住院期间为88.7%，另一常见的症状是咳嗽(67.8%)；恶心或呕吐(5.0%)和腹泻(3.8%)相对少见㊂15.7%患者入院时的病情较为严重，往往是老年和/或有基础疾病者㊂另一方面，严重的COVID-19易发生明显的止血异常，并可导致各种凝血与血栓性疾病，影响患者的预后[2,3]㊂本文主要讨论COVID-19的止血异常及其临床意义㊂1㊀COVID-19的止血异常与机制 COVID-19患者往往处于高凝状态㊂凝血常规检查(aPTT㊁PT 与TT)变化不一致，可以在正常范围，部分病例的PT 和aPTT 缩短或有延长㊂Fbg 水平较对照组增高(分别为5.02g /L 与2.90g /L)，并有明显
的纤溶指标异常㊂根据我国1099例统计,46%有D
二聚体(D-D)升高[1]，患者的D-D 值较对照组明显升高(分别为0.36mg /L 与0.26mg /L)，而FDP 值分别为33.83mg /L 与1.55mg /L，纤溶指标升高程度与疾病的严重程度以及预后相关[4]㊂唐宁等[5]亦发现，死亡组病例在入院时的D-D 和FDP 水平显著高于生存组患者，死亡组与生存组D-D 体平均水平分别为2.12mg /L 与0.61mg /L,FDP 水平分别为4.0mg /L 与7.6mg /L；患者在死亡前的PT 延长，而Fbg 却有明显降低㊂另一方面,AT 减少程度相对较轻，死亡组与生存组分别为84%与91%㊂
COVID-19引起凝血异常与多种因素有关，其机
制尚未完全阐明㊂SARS-CoV-2直接损伤与活化血管内皮细胞㊂病理检查可见内皮细胞病毒包涵体㊁凋亡小体与炎症细胞侵润[6]㊂在生理情况下，内皮细胞主要发挥抗栓作用，维持内环境稳定㊂但血管损伤时暴露组织因子，内皮细胞释放P-选择素与von Wille-
brand 因子促进血栓的形成，同时纤溶紊乱导致大量D-D 和FDP 生成㊂COVID-19患者除淋巴细胞减少外，血小板减少亦很常见㊂我国的资料表明,36.2%患者出现血小板减少，其中57.7%重症患者有血小板减少，而在轻症患者为31.6%㊂这是由于SARS-CoV-2干扰骨髓造血，细胞因子风暴破坏了造血前体细胞使血小板生成减少，以及病毒直接破坏血小板㊂血小板在肺与其它组织血管内聚集也导致血小板消耗与微血管栓塞[7]㊂
lf398
重症COVID-19的肺部炎症导致的严重缺氧促进了高凝状态，增加肺微循环的纤维蛋白沉积[8]㊂全身
性炎症反应可引发炎症细胞因子风暴，白细胞介素(主要是IL-6㊁IL-2㊁IL-7㊁粒细胞集落刺激因子㊁干扰素-γ可诱导的蛋白10㊁单核细胞趋化蛋白1㊁单核细胞趋化和激活因子1-a)和肿瘤坏死因子α水平显著升高[9]㊂细胞因子风暴是导致血管内皮细胞损伤㊁凝血与血小板激活的重要原因㊂此外，补体激活也介导的微血管损伤㊂在患者的肺和/或皮肤的微血管中见有补体C5b-9㊁C4d和膜相关性丝氨酸蛋白酶(MASP2)沉积[10]㊂
2㊀COVID-19的止血与血栓性并发症
2.1㊀深静脉血栓栓塞㊀重症COVID-19患者易出现各种止血与血栓性并发症，包括急性PE㊁DVT㊁缺血性脑卒中㊁心肌梗死与全身动脉栓塞㊂总的血栓发生率为31%，以VTE最常见，占血栓性并发症的81%[11]㊂Wichmann等[12]在12例COVID-19尸检中发现,7例存在生前未被诊断的VTE，其中4例的直接死因为PE㊂Demelo-Rodríguez等[13]用加压多普勒超声检查156例无DVT症状的非重症COVID-19患者，发现14.7%有DVT，除一例为近端DVT外均发生在远端，其中4.5%为双侧性㊂有隐性DVT者的D-D水平高于无DVT者，提示D-D增高者更应警惕DVT的危险性㊂
2.2㊀心血管疾病㊀COVID-19并发的心血管疾病包括急性冠脉综合症的心肌损伤㊁心肌炎㊁心率紊乱㊁心源性休克以及心脏停搏㊂心肌损伤及既往冠心病史是COVID-19危重症患者的一个临床特征㊂根
据我国资料,54.5%原有心血管疾病的患者有肌钙蛋白升高的心肌损伤，而在原先无心血管疾病的患者为1
3.2%㊂COVID-19并发心血管疾病是影响预后的重要因素，无心血管疾病并且肌钙蛋白正常者的住院死亡率为7.6%，在有心血管疾病而肌钙蛋白正常者为13.3%，同时有心血管疾病与肌钙蛋白升高者高达69.4%[14]㊂陈晨等[15]亦报告，年龄㊁男性㊁N末端B 型利钠肽原(NT-proBNP)升高㊁肌钙蛋白升高㊁超敏C 反应蛋白升高㊁血肌酐升高㊁患有高血压㊁既往冠心病史是COVID-19危重型的相关因素㊂其中肌钙蛋白升高与既往冠心病史是COVID-19危重型的独立相关因素㊂我国武汉资料显示，严重的COVID-19患者中8%有急性心肌损伤[16],5.7%发生脑卒中(主要为缺血性脑卒中)[17]㊂
2.3㊀肢端小血管闭塞㊀肢端小血管可能出现内皮炎症㊁纤维蛋白与免疫性物质沉积㊁微血栓，引起局部水
肿与坏死，有的患者呈现少见的 黑趾 特征，法国报
告了17例可疑COVID-19患者的肢端皮肤病变[18]㊂2.4㊀DIC㊀COVID-19患者很少有出血并发症，可能
有轻度消化道出血，仅有腹膜后出血与腹腔出血的个
案报告[19]㊂在COVID-19早期患者可能有轻度的aPTT延长与血小板减少，但随着疾病的进展可能出现明显的aPTT延长与血小板减少㊂部分患者的凝血改变符合DIC的诊断标准，预后往往极差㊂在首批尸检报告中即注意到广泛的微血管性肺栓塞导致了小血管阻塞与器官功能衰竭[20]㊂唐宁等[5]报告,71.4% COVID-19死亡者达到显性DIC诊断标准(评分ȡ5分)，而幸存者中只有一人(0.6%)评分ȡ5分㊂COV-ID-19的DIC的主要病理机制是高凝与炎症，临床症状与败血症DIC不相同，患者以微循环障碍㊁休克和脏器功能衰竭为突出表现，但无明显出血㊂其发病机制主要是多个脏器(肺㊁脑㊁肝脏㊁心脏)微血管内微血栓形成，伴有血小板与凝血因子消耗㊂给予低分子肝素抗凝㊁替代(输注血小板㊁冷沉淀/血浆)并积极原发病(莫西沙星抗感染/糖皮质激素抑制炎症损伤)，辅以纠正休克㊁纠正心衰㊁维持电解质平衡等综合后,DIC的临床症状与凝血异常可能在短期内得到纠正[21]㊂
3㊀COVID-19凝血异常的
3.1㊀COVID-19的㊀COVID-19尚无特效,
目前以综合与对症为主㊂根据国家卫生健康委
员会与国家中医药管理局发布的新冠肺炎第七版诊
疗方案[22]，主要的措施包括:①抗病毒:α-干扰素㊁洛匹那韦㊁利托那韦㊁利巴韦林㊁磷酸氯
喹㊁阿比多尔㊂瑞德西韦(remdesivir)是目前最受关注的抗SARS-CoV-2新药，已在多个国家临床试用，可能对部分重症患者的症状有缓解作用㊂但在我国进行的随机㊁双盲与安慰剂对照研究结果显示，瑞德西韦未达到研究方案设计的预期疗效，仅使达到缓解的时间轻度缩短，并常有严重的副作用[23]㊂②避免盲目应用抗生素㊂③呼吸支持：吸氧㊁气管插管㊁人工肺㊂④循环支持：充分液体复苏的基础上，改善微循环，使用血管活物㊂⑤康复者血浆㊂⑥中医药：属 疫戾 ，可根据病情进行辨证论治㊂
此外，激素有缓解症状的作用，但也抑制了正常
的抗炎反应，临床需根据具体情况区别对待㊂在轻症
患者不主张给予，在已出现了细胞因子风暴的重症患者应用激素时需谨慎控制用药的时间与剂量㊂大剂量丙种球蛋白可改善免疫反应，武汉地区有27%患者接受了丙种球蛋白㊂氯化喹啉有抑制TNF与IL-
6的作用，但对COVID-19无效㊂各种抗细胞因子药物尚未见用于COVID-19的报告[24]㊂
3.2㊀抗凝㊀COVID-19呈现高凝倾向,VTE以及各种血管闭塞性疾病是疾病重要的预后因素㊂Cui 等[25]报告81例进入ICU未接受预防性抗凝的重症COVID-19患者的VTE发生率为25%，其中有40
%最后死亡㊂因此抗凝药物已成为COVID-19的重要组成部分㊂世界卫生组织临时指导声明建议，对疑似COVID-19肺炎而无禁忌证的患者每日预防性使用低相对分子质量肝素(LMWHs)，或每日两次皮下注射5000单位普通肝素[26]㊂唐宁等[5]发现，在败血症诱导的凝血障碍(SIC)评分ȡ4的患者，肝素组的死亡率为40.0%，而未用肝素组为6
4.2%，但在SIC<4的人中无差异㊂D-D是肝素的一个有用的指标㊂在D-D水平超过3.0mg/L时，肝素使死亡率降低20%(肝素组死亡率32.8%，未用肝素组52.4%)㊂应该指出，抗凝有增加出血的风险㊂即使在有VTE危险的COVID-19患者，抗凝导致出血风险率仍高达11%㊂因此，抗凝剂不能做为常规药物，而应仅限于符合SIC标准或D-D明显升高的患者㊂抗凝的期限与剂量应适当控制，并需每隔2-3天监测凝血指标与血小板计数[27]㊂
新型直接口服抗凝药(DOACs)如因子Xa抑制剂利伐沙班㊁阿哌沙班和凝血酶抑制剂达比加具有药效稳定与出血危险较小的优点，已广泛应用于血栓性疾病㊂但有人发现,COVID-19患者在接受抗病毒药时DOACs的血浆浓度可升高6倍以上，需引起临床警惕[28]㊂抗血小板药与纤溶药物目前仅试用于个别患者，其效果尚未能确定㊂
血管损伤是COVID-19高凝与血栓的重要原因，血管生成素2抑制剂与抗VEGF抗体人源化贝伐单抗(BEVACIZUMAB)已开始临床试用，有可能成为有效的辅助药物[29]㊂
4㊀结㊀㊀语
COVID-19的暴发正在给全世界人民的健康带来灾难性影响，重症患者的凝血异常与血栓并发症是死亡的重要原因，最近梅恒与胡豫总结了我国COVID-19患者凝血功能障碍病因分析及诊治策略[30],ISTH 亦发表了COVID-19凝血异常的临时指南，这对实验室检查㊁临床诊断与具有指导意义[30]㊂临床资料证实，老年与原有糖尿病㊁慢性肾病㊁高血压和心血管疾病是死亡的最主要危险因素[32]㊂重视对这类特殊患者的血栓监测与防治将显著提高COVID-19的疗效，改善疾病的预后㊂虽然目前对COVID-19尚无特效的，但仍有可防可控的方法㊂我国政府对CO-VID-19的防治采取了坚定与有效的防治措施，已在全国范围内控制了疾病的传播㊂最近我国与美国等国家已研发出SARS-CoV-2疫苗，受试者接种后都可检测到特异性抗体，这可能将为人类彻底战胜COVID-19带来新的希望㊂
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(收稿日期:2020-11-10)
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