(2010-06-22 15:43:38)
文/刘世坤 黄娟娟（中南大学湘雅三医院）
近年来，随着对哮喘发病机制和病理生理学的认识不断深入，尤其是对急慢性炎症启动机制的认识越来越趋于明朗，的目标亦更趋于哮喘发病的起始阶段。新的药物不断试用于临床，而老药的合理运用在减轻副作用、增进疗效方面也不断取得进展，较大程度地提升了支气管哮喘的药物水平。
一、常见药物
1.β2-肾上腺素受体激动剂
选择性β2-受体激动剂平喘作用确切、不良反应小，是轻、中度哮喘、运动性哮喘的首选药。对预防和夜间性哮喘及运动所致哮喘效果甚佳。本类药物扩张支气管作用强大而迅速，疗效确切，已成为急性哮喘的一线药物。目前常用的有沙丁胺醇 (舒喘灵片、喘乐宁气雾剂)栖霞市实验小学、特布他林 (博力康尼片、喘康速气雾剂)、克仑特罗、丙卡特罗、福莫特罗、沙美特罗等。
短效的β1-受体激动剂以沙丁胺醇为代表，起效较快，是较理想的控制哮喘急性发作的药物。丙卡特罗、福莫特罗、沙美特罗则作为长效制剂应用较广，可持续12小时缓解症状，适用于慢性哮喘、夜间发作性哮喘。但临床应用需注意，即使是选择性β-受体激动剂，其选择性也是相对的，也有轻度β-受体激动剂作用。长期、单一应用β一江春水向东流任正非2-受体激动剂，可造成细胞膜β2-受体的向下调节，表现为临床耐药现象，故应避免。
2.茶碱类
茶碱是常用的平喘药物，应用已经有50余年。茶碱除了直接舒张平滑肌外，还具有抗炎作用，同时能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更显著，因此有益于改善呼吸功能,是临床上首选药之一。
剂量的茶碱静脉注射后支气管扩张作用的强度只有肾上腺素或气雾吸入异丙肾上腺素的1/3，因此对于急性哮喘的不及β-受体激动剂。但在某些急性哮喘病例，气雾吸入β受体激动剂疗效不明显时，往往加入茶碱静脉注射，可出现相加作用，获得满意疗效。对慢性哮喘病例，常用茶碱口服防止发作。茶碱的生物利用度与在体内消除速率的个体差异较大，用药期间应进行血浓度监测。
茶碱口服常用的有氨茶碱和控释型茶碱，用于轻、中度哮喘发作。控释型茶碱如茶碱缓释剂舒弗美(成人200mg/次，1次/2小时)。茶碱控释剂葆乐辉(400mg/次，1次/天；或200mg/次，1～2次/天)等。用后昼夜血液浓度稳定，作用持久，尤其适用于控制夜间哮喘发作。
3.肾上腺皮质激素
激素的吸入是慢性哮喘的和季节性发作哮喘预防的重要措施和慢性哮喘的“治本”方法之一，是长期持续性哮喘的首选药物。临床常采用局部作用强而几乎无全身不良反应的糖皮质激素，如丙酸倍氯米松(BDA、必可酮)、丁地去炎松(BUD、普米克)、布地奈德、氟替卡松等，已成为一线的平喘药物。只有当严重哮喘或哮喘持续状态经其他药物无效时，才通过口服或注射给予糖皮质激素控制症状。可采用大剂量、短疗程。一般口服泼
尼松龙40mg。每隔4～6口服1次。或静脉推注琥珀酸可的松100～200mg/次，400～800mg/天，最好3～5天停药或减量。待症状缓解后改为维持量直至停用。常用泼尼松、泼尼松龙及地塞米松。
但激素全身用药或局部吸入都不能直接舒张支气管，起平喘作用需在用药后数小时，在哮喘发作时不能立即奏效，故应作为预防平喘用药或与其它速效平喘药如β2-受体激动剂及茶碱联合应用，如先吸入β2-受体激动剂 5～10 分钟后再吸入糖皮质激素。
4.细胞膜稳定剂
临床常用于预防哮喘发作的制剂有甘酸钠(SCG)吸入剂和奈多罗米钠(NED)。其中奈多罗米钠的疗效优于甘酸钠，预防支气管收缩比甘酸钠强4～10倍，适用于轻度持续哮喘的长期，也可预防变应原、运动、干冷空气和SO2等诱发的气道阻塞。本类药中有些还兼有拮抗过敏性介质、抗组胺作用，可用于伴有过敏性鼻炎的哮喘患者的，如酮替芬、曲尼斯特等。吸入本类药物后不良反应很少。
5.抗胆碱能药物
支气管上的M 受体以M3亚型为主。吸入抗胆碱能药物如异丙托溴铵对支气管平滑肌M3受体有较高的选择性，全身副作用小，作用持久，不易耐药。但作用强度、速度不如β2-受体激动剂。异丙托溴铵对慢性哮喘病例可用来防止其症状发作，对过敏性哮喘与非过敏性哮喘的疗效较满意，对运动性哮喘的不如β2-受体激动剂，宜作为选择性β2-受体激动剂的辅助用药。
二、哮喘药物的发展
1.白三烯药物
一旦，白三烯多肽与支气管平滑肌上白三烯受体结合，即可引起支气管痉挛。白三烯药物包括LTS 受体拮抗剂 (如扎鲁斯特、孟鲁斯特等) 和 5-LOX 活性抑制剂(如齐留通)。白三烯受体拮抗剂作为一种抗炎药物能减少炎性介质的作用，通过竞争性抑制，有效预防白三烯多肽所致的血管通透性增加。同时还能抑制白三烯产生的呼吸道嗜酸粒细胞浸润，因此具有高度选择性特点。扎鲁斯特为长效口服的高度选择性半胱胺酰白三烯受体拮抗剂，能减 轻哮喘有关症状和改善肺功能，既是哮喘所致炎症的预防药，也是哮喘发作时扩张支气管的缓解药。使用后不改变平滑肌对β2-受体的反应，对抗原、阿司匹林、运动及冷空气所致的支气管收缩痉挛均有良好疗效，适用于慢性轻至中度哮喘的预防和。
2.利多卡因
利多卡因能显著地抑制中-重度支气管哮喘患者由P物质激发所致的FEVI下降。抗哮喘的确切机制尚未阐明，可能是利多卡因拮抗诱发因素所致呼吸道收缩，包括阻滞迷走神经反射和抑制呼吸道平滑肌收缩。但静脉给药和雾化吸入给药的作用机制不尽相同。
3.免疫抑制药
使用小剂量免疫抑制药甲氨蝶呤（MTX）或环孢素A（CsA）能明显减少严重哮喘患者的长期口服激素剂量，并能改善肺功能。作用机制为干扰 T 淋巴细胞的信息通道而抑制其功能，并对肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等免疫效应细胞具有较强的抑制作用。用药过程中应注意肝肾毒性和白细胞减少。
4. 类固醇激素改良剂
新的吸入型皮质激素的发展有：RU24858等，能抑制AP一1等的活性，对糖代谢无影响。其抗炎作用与强的松相当，但对β2-肾上腺素受体、IKB等基本无影响，故临床应用受到一定限制，需进一步研究。
5.钾通道开放剂
钾通道开放剂松驰气道平滑肌，抑制气道高反应性，适用于哮喘的。但常伴有血管扩张引起的体位性低血压、头痛、潮红等不良反应。目前重视寻对气道有选择性的钾通道开放剂，避免这种血管扩张的不良反应，尚在研制中。
6.磷酸二酯酶同工酶4(PDE4)抑制剂
茶碱为非选择性磷酸二酯酶抑制剂。而SB-207499曹冲智救库吏为选择性PDE4抑制剂。对抗原诱发的哮喘反应及LTD4引起的气道收缩反应有明显拮抗,并有抗炎作用。选择性的PDE抑制剂兼具抗炎和支气管扩张作用，且并发症较少，已用于哮喘。疗效类似且不良反应更少的第二代PDE抑制剂正在研究开发中。
7.粘附分子拮抗剂
嗜酸性粒细胞必须依靠粘附分子(VCAM-1、ICAM-1)才能进入气道与肺组织，引起炎症反应。VLA-4单克隆抗体 (B101211)及VLA-4受体阻断剂(CY9652)可抑制粘附分子，阻断炎症反应，用于哮喘的。
8.肝素
肝素具有抗炎、抗补体活性及对各种蛋白酶和类胰蛋白酶的调节作用，从而抑制淋巴细胞的活动，延缓淋巴细胞驱动的高敏反应，并能抑制肥大细胞脱颗粒，抑制抗原所致的速发性反应，有利于支气管哮喘的缓解。
9.大环内酯类抗生素
对哮喘有一定的作用。其作用机制与抑制外周多形核白细胞 ( PMNS)产生超氧负离子(O2 - )和税务总局曝光5起涉税违法案件PMNS 的趋化性，抑制淋巴细胞产生细胞因子，抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α ( TN F-α)等有关。
文献研究法10.转化生长因子（TGF）β
TGFβ可能通过抑制嗜酸性粒细胞对 IL-5 、GM-CSF (粒细胞-巨噬细胞集落因子)等因子的自分泌作用，诱导促进嗜酸粒细胞的凋亡。TGFβ可能是支气管哮喘的一个有效方法。
11.神经激肽1 (NK1)受体阻断剂
FK-888 是一种高选择性的NK1受体阻断剂。试验结果显示FK-888可缩短运动性气道狭窄的恢复时间。
三、非特异性免疫疗法
1.卡介菌多糖核酸
系卡介菌热酚乙醇提取的多糖和核酸。研究表明，哮喘患者体内Thl／Th2细胞比例失衡(主要是Thl减少，Th2增加)，引起Th2类细胞因子IL-4产生过多，导致IgE水平增高；而类细胞因子IFN-r产生减少，导致炎症反应。卡介菌多糖核酸可以明显提高IFN-r／IL-4的比值，从而在一定程度上促使Thl／Th2的平衡转向Th1型。卡介菌多糖核酸还可刺激单核-吞噬细胞I
L-2产生增多，在活化淋巴细胞的同时，使Th1细胞功能增加，纠正Th1／Th2，抑制抗原特异性IgE产生，起到免疫调节作用。此外，卡介菌多糖核酸还可稳定气道肥大细胞膜，抑制肥大细胞脱颗粒，从全身角度调节患者机体的免疫系统，且无明显副作用。肌内注射，每次0.5mg，每周有机锡化合物2次，疗程3个月。若与吸入激素合用效果更好。
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