马氏漏斗粘度计·６４
国外医学呼吸系统分册２００１年第２ｌ卷第２期０２６Ｎ·乙酰半胱氨酸对肺损伤的抗氧化作用河北医科大学病理生理教研室（石家庄０５００１７）黄新莉综述凌亦凌审校 摘要氧化应激损伤是许多肺疾病的主要发病机制之一，本文就近年来Ｎ一乙酰半胱氨酸（Ｎ—
Ａ艚ｔｙｌｃｙｓｔｄｎｅ，ＮＡｃ）的抗氧化和细胞保护活性作用在肺疾病尤其是急性肺损伤的方面的研究作一综述．关键词Ｎ一乙酰半胱氨酸；急性肺损伤；氧化应激 氧的代谢异常在许多肺疾病的发病机制中起主要作用。包括氧自由基在内的活性氧（ＲＯＳ）在肺部不断合成，并且发挥着一定的生理作用，如杀灭微牛物、清除衰老死亡的细胞和肿瘤细胞以及凋节炎症反应等。但如果ＲｏＳ释放过多，或是机体抗氧化能力下降，自由基就会损伤组织细胞的ＤＮＡ、脂质、蛋白质、糖等大分子化台物，而肺脏则是最易受损的靶器官之一【１１２Ｊ。基于这样的认识，可应用抗氧化疗法以自由基生成过多或抗氧化反应不足的肺疾病。Ｎ一乙酰半胱氨酸（Ｎ—ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ，ＮＡＣ）作为广泛应用于欧洲的一种粘液溶解药，自发现其对扑热息痛中毒具有解毒作用后，它对活性氧损伤性疾病的作用受到了重视ｏＪ。本文就近年来有关ＮＡＣ对肺损伤的抗氧化作用的研究进展作一综述。ｌ氧化应激与肺损伤
许多研究表明，氧化应激是急性肺损伤的重要发病机理之一。在氧化应激过程中，可产生大量的氧化剂。氧化剂本身或氧化剂与弹性酶的联台作用造成了严重的肺实质损伤＿４＇５Ｊ。在众多的氧化剂中，除传统的活性氧自由基之外，过氧亚硝基阴离子（ＯＮＯＯ一）以其强的氧化作用日益受到人们重视。Ｂｅｃｋｍａｎ等油１证实Ｎｏ与（ｘ快速反应生成的ＯＮＯＯ具有多种生物学效应，ｏＮ（）Ｏ一在生理条件下（３７℃，ＰＨ７．４）快速质子化生成其共轭酸ｏＮＯＯＨ，０ＮＯＯＨ随即发生均裂反应生成一种具有很强氧化性的（）Ｈ一样物质和Ｎｑ。急性肺损伤时，由于诱生性Ｎｏ合酶（ｉＮＯＳ）的诱生，产生大量的ＮＯ，同时由于肺部中性粒白细胞大量扣押，产生呼吸爆发，或者来源于体外的刺激（烟雾、环境污染等），肺内０ｉ在急性肺损伤时也增多，大量ＮＯ与（Ｘ反应生成ｏＮ（）（）一。体外研究表明，０ＮＯＯ一可以引起巯基氧化、酪氨酸硝基化以及内皮细胞的凋亡ｌ７Ｉ。弹性酶是一种可断裂蛋白质多肽链从而分解蛋白质的酶类，它来源于炎症反应时聚集在肺部的炎症细胞，对肺组织具有破坏作用。生理情况下，肺部有足够的抗弹性酶类以对抗弹性酶对肺脏的破
坏作用，如ｎＩ—ＡＴ（ａ１．抗胰蛋白酶）、分泌性中性蛋白酶抑制剂（ＳＬＰＩ）及ａ二．巨球蛋白等。病理情况下．由丁：抗弹性酶类的保护作用不足，同时由扣押在肺内的中性粒细胞释放的弹性酶增多，使弹性酶／抗弹性酶系统失衡，可造成肺损伤【８·。在细胞外，氧化剂极易灭活ｑ一抗胰蛋白酶含有甲硫氨酸的活性中心，其它的肺内抗弹性酶如ｓＬＰＩ也可被氧化剂以相似的途径灭活－
热缩套管９Ｊ。氧化剂可以灭活抗弹性酶，抗氧化剂可被弹性酶灭活，氧化剂与弹性酶二者的联合作．用加重了肺损伤的发生。
２ＮＡｃ的抗氯化功能
对ＮＡｃ的研究开始于６０年代，常常被用来辅助研究自由基在体内外的生物化学作用。它是左旋半胱氨酸的天然衍生物，分子量为１６３．２９９ｍ０１～，分子式为ＧＨ９ＮＯ＇Ｓ，分子内含有活跃的一ＳＨ基团，所以具有还原二硫化物的功能，以往广泛应用于慢性阻塞性肺疾患祛痰的辅助，疗效好且毒副作用小Ｌｌ…。近年来，ＮＡＣ的抗氧化活性受到了重视。许多研究结果显示了它的抗氧化和细胞保护作用，尤其是对肺疾患的和保护作用。口服或静脉注射ＮＡｃ后，一Ｊ迅速吸收，进人体内后脱去乙酰基变为半胱氨酸，但它在通过肠粘膜及肝脏时经受灭活代谢，生物利用度仅为１０％。半衰期较短，为５～６小时，用药１小时后，血浆中的ＮＡＣ主要与血浆蛋白结合，以蛋白复合物的形式存在，１２小时后尚有少量存留在体内。目前认为ＮＡＣ可通过两种机制发挥其抗氧化功能：①通过发挥还原型谷胱甘肽（ＧｓＨ）前体即半胱氨酸的功能间接抗氧化作用。这是ＮＡＣ发挥抗氧化作用的主要机制。由于它是一种含一ＳＨ的小分子化台物。易于进入细胞，去乙酰化后生成半胱氨酸，提供合成细胞内重要的非酶类抗氧化物质ＧＳＨ的底物半胱氨酸，补充细胞内ＧＳＨ水平，提高ＧｓＨ／氧化型谷胱计肽（ＧＳＳＧ）比值以增进ＧｓＨ的抗氧化能力“’”。同时．ＮＡＣ还可以提高白细胞内还原巯基水平，抑制自细胞激活和炎症介质的产生ｌ”ｔ１…。②ＮＡＣ本身也是
一种直接的抗氧化物质．通过自身．ＳＨ的氧化来还原生物大分子
国外医学呼吸系统分册２００１年旃２ｌ卷第２期
中的二硫键（一ｓＳ），从而保护生物大分子的括性。
３Ｎ－乙酰半胱氨酸对肺损伤的改善作用
３．１整体实验研究在临床上，急性肺损伤患者具
有气体交换障碍、肺顺应性下降、非液体静力学性肺水肿等病理变化。静脉给予ＮＡｃ能改善呼吸系统的氧合作用，而且能减少患者通气支持的需要。急性呼吸窘迫综合征（越ｔＤＳ）是急性肺损伤更为严重的阶段，患者血浆和红细胞内谷胱甘肽水平减低，ＮＡＣ除能增加血浆中的半胱氮酸含量，同时还能增加红细胞内的ＧｓＨ含量【１５Ｊ。在大鼠内毒素性ＡⅢ］ｓ疾病模型上，ＮＡＣ可显著改善肺组织的病理形态损伤、减少中性粒细胞在肺脏浸润、减轻肺湿重、减轻肺组织中自蛋白漏出１”Ｊ。
由于各种因素的刺激使氧化物质产生和清除失衡是急性肺损伤发病机制的重要环节，体内巯基氧化还原循环参与维持细胞的氧化还原稳态，是抗氧化应激的重要机制。ＧＳＨ可解除病理状态下蛋自质及其他重要的大分子结构中二硫键的交联、在ＤＮＡ合成前体物质脱氧核糖核苷的合成中发挥还原作用。
ＧＳＨ参与细胞内许多重要反应的最后结果是转变为ＧＳｓＧ．ＧＳＳＧ可以被ＧＳＳＧ还原酶又还原为ＧｓＨ备用，这一过程需要消耗能量，或被细胞分泌到细胞外在肝脏代谢或由肾脏排出。ＮＡＣ在细胞内的ＧＳＨ循环中能够激活多种酶类，如ＧＳＨ过氧化酶、ＧＳＳＧ还原酶、ＧＳＨ巯基转移酶等，以促进ＧＳＨ的合成和Ｇ蜮；向ＧＳＨ的转化，提高ＧＳＨ／
上海市第五十四中学
ＧＳＳＧ比值以增进ＧｓＨ的抗氧化能力【１７Ｊ。另一方面，在急性肺损伤时，白细胞在肺内大量聚集、激活，激活的自细胞在呼吸爆发过程中产生大量的活性氧．而ＮＡＣ本身也是一种直接的抗氧化物质，其分子结构中的一ＳＨ具有失电子倾向，可以直接清除嗜
电子反应物（如Ｆｈ０２、ｏ；、ｏＨ一），灭活介质中的活性氧。起到改善急性怖损伤的作用。Ａｎｍａ¨…等研究发现．ＮＡＣ可迅速与ＯＨ发生反应，也可以强有力的清除次氯酸（ＨＯｃｌ），保护ａｌ—ＡＴ不被灭活。３．２体外、细胞及分子水平的研究核转录因子（ｎｕｃｋⅡｆａｃｔｏｒｌ【ａｐｐａＢ，ＮＦ一出）足一类能够与多种基因启动子或增强子的ＩｃＢ位点发生特异结合，并促进转录的蛋白质分子Ｌ１…。活化的ＮＦ＊ＫＢ与ＤＡＮ链上特定的ＩｃＢ序列结合，启动多种细胞因子（１ＮＦ＇ｑ、ＩＬ＿１０、ＩＬ一６、ＩＩ，１２、ＧＣＳＦ、ＧＭ一（：ＳＦ等）及牯附分子类如细胞间粘附分子．１（ＩＣＡＭ．１）、血管细胞粘附分子．１（ｖＣＡＭ．１）、巨噬细胞炎症蛋白（ＭＩＰ）等诸多基因的转录．从而参与机体的免疫应答、炎症反应。以及细胞的生长调控等多方面的生命活动。细胞内
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巯基在这一调节过程中起关键作用。ＮＡＣ这一含巯基的化合物，不仅能够清除活性氧，还可以阻止细胞内巯基的减少，从而阻止ＮＦ＿出的激活，抑制ＩＣＡＭ．１、ｖＣＡＭ—ｌ、ｉＮＯＳ病理情况下的过度表达【¨，…，实现其细胞保护作用。急性肺损伤时，缔内Ｎｏ的生成和代谢会发生改变。生理情况下，低剂量ＮＯ可能发挥细胞保护功能，急性肺损伤时，由于ｉＮｏｓ的诱生，产生大量的ＮＯ，可产生细胞毒性效应。ＮＯ本身也是一种自由基，具有复杂的生物功能。ｏＮ（）Ｏ一可能是Ｎｏ发挥毒性作用的关键物质。一方面，它可直接作用于酶、蛋白、脂质及ＤＮＡ等生物大分ｆ，使细胞的机能、代谢障碍及能量耗竭．导致细胞损伤或死亡。另一方面．Ｎｏ诱导血红索加氧酶．１（ＨＤｌ）的表达也是通过ｏＮ（）Ｏ一实现的。Ｆｏｒｅｓｔｉ等的研究表明，（）ＮＯＯ一可以引起Ｈｏｌ的诱生，使血管内皮细胞凋亡增加口“。ｏＮ（）Ｏ诱导Ｈ０１的表达可能至少通过两种途径。一是ｏＮＯＯ’本身具有氧化和俄硝基化特性，直接启动Ｈ０１的基因转录；另一种可能的途径是合成ｏＮＯＤ的底物Ｎｏ和０Ｆ参与了该过程。并且，这两种途径可能还可以互相促进。Ｈ０是广泛存在于哺乳动物组织内的～种酶类，分固有型（ＨＤ２）和诱生型（Ｈ旺１）。Ｈ口１属于热休克蛋白，具有抗氧化作用，在细胞功能失调的情况下被诱生表达，如氧化应激、内毒素血症时。已有研究证实，Ｈｏ与谷胱甘肽之间有明确的对应关系，细胞内谷胱甘肽含量下降的情况下．Ｈ（）－ｌ的水平增加ｍｊ。ＮＡＣ通过灭活已产生的（并从而减少ｏＮＯＯ的生成达到抑制Ｎｏ引起的Ｈ０１的诱
生，也可通过提高细胞内谷胱甘肽含量使Ｈ口ｌ水平下降．通过复杂的网络交互作用同时起到保护血管内皮的作用。
对临床医生来说，严重肺损伤如ＡＲｒ）Ｓ的，因为其发生机制的复杂性而显得棘手．ＮＡＣ在ＡＪ｛ＤＳ中的运用，国内外报道较多，且在更深入的研究之中，它对＾ＲＩ）Ｓ的精疗作用可能与它的抗氧化特性有关。
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从ＮＡｃ的琉基抗氧化复台物特性来看．它的长期使用具有安全性。通过对肺损伤病理机制及ＮＡＣ作用机制的进一步探讨．有助于开辟其的新途径。
参考文献
btk１ⅥｋｂｓＩ．Ａｃ协ＰＩｌｙ商ｄｓｃ∞讨．１９８６；５柏（叫叫）：９～３７
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