㊃综述㊃d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2021.08.030
熊翱1,2，熊仁平2，彭艳2综述，许建中1ә审校
(1.郑州大学第一附属医院骨科，郑州450052;2.中国人民解放军
陆军特医学中心野战外科研究部，重庆400042)
[摘要]运动障碍的主要原因是各类炎性关节病(I J D)，关节滑膜的功能改变影响着患者的运动功能㊂滑膜组织中的滑膜成纤维样细胞(F L S)，在生理状态下参与了骨关节的润滑和免疫调节及维持关节腔稳态；在病理状态下，参与了I J D的发生㊁发展，诱发关节炎症，破坏滑膜㊁关节软骨㊁关节㊂F L S在I J D病理过程中扮演着重要角，为了深入研究F L S在I J D中的作用，搞清楚I J D的发病机制和寻求靶点,F L S体外研究I J D是国内外热点㊂为此，本文将对F L S在生理和病理状态的功能及F L S在I J D诊疗中的应用进展进行综述，以期为I J D的病理机制研究和靶点的探讨提供帮助㊂
[关键词]成纤维样滑膜细胞；炎性关节病；骨关节炎；综述
[中图法分类号] Q95-33[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2021)08-1399-05
P h y s i o l o g i c a l f u n c t i o n o f f i b r o b l a s t l i k e s y n o v i o c y t e s a n d i t s a p p l i c a t i o n
a d v a n c e i n d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f i n f l a m m a t o r y a r t h r o p a t h y*
X I O N G A o1,2,X I O N G R e n p i n g2,P E N G Y a n2,X U J i a n z h o n g1ә
(1.D e p a r t m e n t o f O r t h o p e d i c s,F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f Z h e n g z h o u U n i v e r s i t y,Z h e n g z h o u,H e n a n
450052,C h i n a;2.A r m y C h a r a c t e r i s t i c M e d i c a l C e n t e r o f P L A,C h o n g q i n g,400042,C h i n a)
[A b s t r a c t] T h e m a i n c a u s e o f d y s k i n e s i a i s v a r i o u s k i n d s o f i n f l a mm a t o r y j o i n t d i s e a s e(I J D).T h e c h a n-g e s o f j o i n t s y n o v i u m f u n c t i o n a f f e c t t h e p a t i e n t s'm o t o r f u n c t i o n.I n t h e p h y s i o l o g i c a l s t a t u s,t h e f i b r o b l a s t-l i k e s y n o v i a l c e l l s(F L S)i n t h e s y n o v i a l t i s s u e p a r t i c i p a t e i n t h e l u b r i c a t i o n o f b o n e a n d j o i n t;i n t h e p a t h o l o g i-c a l s t a t e w h i c h p a r t i c i p a t e i n t h e o c c u r
r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f I J D,i n d u c e a r t h r i t i s a n d d e s t r o y t h e s y n o v i-u m,a r t i c u l a r c a r t i l a g e a n d j o i n t.F L S p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e p a t h o l o g i c a l p r o c e s s o f(I J D.I n o r d e r t o f u r t h e r s t u d y t h e r o l e o f F L S i n I J D,u n d e r s t a n d t h e p a t h o g e n e s i s o f I J D a n d s e e k t h e t r e a t m e n t t a r g e t s,t h e i n v i t r o s t u d y o n I J D f o r F L S i s t h e h o t s p o t a t h o m e a n d a b r o a d.T h e r e f o r e t h i s p a p e r r e v i e w s t h e f u n c t i o n o f F L S i n p h y s i o l o g i c a l a n d p a t h o l o g i c a l s t a t e,a p p l i c a t i o n p r o g r e s s o f F L S i n d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f I J D i n o r d e r t o p r o v i d e t h e h e l p f o r t h e s t u d y o f p a t h o l o g i c a l m e c h a n i s m a n d t r e a t m e n t t a r g e t o f I J D.
[K e y w o r d s]f i b r o b l a s t l i k e s y n o v i a l c e l l s;i n f l a mm a t o r y j o i n t d i s e a s e;o s t e o a r t h r i t i s;r e v i e w
运动障碍的主要原因是各部位炎性关节病(I J D)，导致关节滑膜的功能改变从而影响患者的运动功能㊂关节滑膜㊁分泌滑液及免疫细胞，在生理状态下，营养软骨㊁清除微小损伤或吞噬细菌和病毒，抑制炎症产生，修复关节组织，维持关节腔稳态；在病理状态下，如I J D，可释放炎症介质，导致或加重骨关节炎症的发生[1-2]㊂成纤维样滑膜细胞(F L S)在滑膜的生理和病理功能中起着重要作用㊂F L S参与的润滑和免疫调节及维持关节腔稳态依靠的是F L S能分泌大量的长链多聚透明质酸和多种结缔组
织；此外,F L S 是软骨组织工程中的优质种子细胞来源，因为其还具有离体分化成软骨细胞的潜能[3]㊂I J D导致滑膜炎症㊁增生㊁纤维化和新血管形成[4]，同时使滑膜产生更多的促炎细胞因子，进一步诱导F L S的促炎状态，导致蛋白酶和促炎细胞因子产生增加[5-6]㊂采用慢病毒载体介导m i R-140行关节腔注射大鼠实验性类风湿性关节炎，可以减轻滑膜炎症，减少新血管形成及关节软骨破坏[6-7]㊂F L S参与了I J D的免疫应答㊁血管新生和关节破坏等病理过程[8]㊂F L S在I J D病理过程中扮演着重要角㊂为了深入研究F L S在I J D中的作用，搞清楚I J D的发病机制㊂对F L S的研究是国内外热点㊂本文将对F L S在生理和病理状态
9931
重庆医学2021年4月第50卷第8期
女外阴
*基金项目：国家自然科学基金项目(81701915)㊂作者简介：熊翱(1995-)，在读硕士，主要从事骨科运动医学㊁创伤基础与临床研究㊂ә通信作者,E-m a i l:139********@163.c o m㊂
下的功能及F L S在I J D诊疗中的应用进展进行综述，以期为I J D的机制研究和措施提供帮助㊂
1 F L S的生理特点和生理作用
1.1关节滑膜的解剖学和组织学
在解剖学上关节滑膜组织分为两层：内膜层和下膜层㊂内膜层与关节内腔相通，厚20~40μm，其基质膜上松散分布1~3层细胞，嵌入了Ⅰ~Ⅳ型胶原；而下膜层仅由散在分布的血管和细胞的结缔组织网构成，比内膜层更稀疏，主要由Ⅰ型胶原组成㊂正常的滑膜组织，主要由F L S和巨噬细胞样滑膜细胞(M L S)组成㊂F L S数量占所有滑膜细胞的2/3，是滑膜组织的主要功能细胞[9]㊂F L S呈梭形，细胞中央的核显椭圆形，内膜层的F L S数量多于下膜层[10]㊂波形蛋白是F L S的蛋白标志物[11]㊂C D68是M L S和F L S的互相鉴别标志物,M L S具有人类白细胞抗原(H L A)-Ⅱ类抗原，具有吞噬能力,C D68呈阳性;F L S 缺乏H L A-Ⅱ类抗原，不具有吞噬能力,C D68呈阴性[12]㊂
1.2 F L S的生理功能
1.2.1 F L S对关节具有平衡作用
关节滑膜层具有可变形的牢固的组织结构，借此支撑着关节腔的运动㊂网状结构的滑膜层紧贴于软骨表面，允许通过血浆小溶质，这对营养没有血管的软骨细胞至关重要，因为软骨是一种成分简单而结构复杂的组织，损伤后难于修复[13]㊂成熟的内膜层F L S分泌高浓度的长链-多聚-透明质酸完成关节腔润滑和免疫调节作用[12]㊂同时内膜层F L S还能产生糖蛋白润滑素，润滑关节腔，阻止关节腔纤维粘连，维持关节的正常活动㊂
1.2.2 F L S对关节滑液量有调节作用
滑液由血浆渗出形成㊂F L S受到过多滑液的机械压力，透明质酸会被F L S负反馈调节，胶体渗透压降低，进而减少了滑液的产生㊂影响滑液成分及含量的因素包括关节发生炎症时关节摩擦刺激㊁血管内皮细胞的开放及细胞间渗透压的协同作用等[14]㊂
1.2.3 F L S对关节正常的炎性反应有控制作用
F L S的D A F(C D55)及其受体C D97能诱导M L S 的免疫球蛋白F C RγRⅢ表达[15]，以调节补体通路的应答[15]㊂补体受体21能够在体外培养的F L S中被诱导,F L S能够通过其与白细胞的相互作用调节白细胞的功能㊂因此，滑膜内膜层的F L S有可能阻止单个核细胞进入关节腔，继而控制白细胞的比例达到清理关节腔碎片的目的[16]㊂
1.2.4 F L S对关节囊有修护作用
F L S具有分泌多种结缔组织成分的能力[17]㊂F L S也合成组织蛋白酶㊁丝氨酸蛋白酶等基质重塑和细胞运动所需要的酶㊂这些酶一旦异常活化，就打破了对结缔组织的基质溶解㊁合成和组装之间的平衡㊂所以,F L S在滑膜重塑中作用重大[16]㊂2 F L S在I J D中的特征及其作用
2.1 F L S表达的细胞因子和受体及其作用
白细胞介素(I L)-1β活化F L S，使其产生与炎症相关的基质金属蛋白酶(MM P)-1和MM P-13[18]㊂另外,
I L-1β通过上调F L S中的环加氧酶-2(C O X-2)诱导前列腺素E2(P G E2)的产生来影响O A等I J D病理过程[19]㊂P G E2能增加MM P s和其他分解代谢产物的产生，从而影响关节组织的结构和功能[20]㊂F G F-2/F G F R信号通路的激活，上调肿瘤坏死因子-α(T N F-α)㊁I L-1β，加剧软骨损伤㊂关节炎症产生的热休克蛋白和坏死细胞可刺激T o l l样受体(T L R s)，继而通过经典的核因子-κB(N F-κB)转录因子诱发炎性反应，导致组织破坏㊂激活后的F L S，释放F G F-2/ F G F受体1(F G F R1)，二者相互作用，从而激活多种信号通路，调节滑膜炎性反应，影响修复损伤的软骨㊂T N F-α㊁I L-1β㊁I L-17㊁干扰素(I F N)-γ㊁I L-6和转化生长因子-β(T G F-β)等细胞因子,C C R2㊁C C R5㊁C X C R4㊁C X3C R1等趋化因子受体，血管细胞黏附因子-1 (V C AM-1)/C D106㊁细胞间黏附因子-1(I C AM-1)/ C D54等白细胞相互作用的细胞表面受体，都在I J D 的发病机制中起着重要作用[21]㊂
2.2 F L S的增生及其作用
越来越多的研究显示，风湿性关节炎(R A)等I J D 的典型病理变化特征是滑膜明显增厚，其F L S的异常增殖和侵袭，是R A等I J D发生㊁发展的重要机制[22-25]㊂F L S的增殖特性类似肿瘤细胞，可突破屏障向软骨及骨侵入，直至破坏关节[24]㊂除此之外,I J D 病程到一定阶段,F L S具有过异常表达生长因子的作用[22-25]㊂这些生长因子使F L S有丝分裂过度，导致F L S增生和肥大㊂F L S增殖导致滑膜组织过度增生，耗氧增加，乏氧微环境形成，从而使缺氧诱导因子(H I F)活化，导致其介导的相关基因表达，影响滑膜新生血管形成和加重I J D病情向前发展[26]㊂
2.3 F L S激活产生的炎性反应及其破坏作用
F L S被激活后,I L㊁I F N㊁T N F㊁集落刺激因子㊁生长因子和趋化因子等细胞因子应运而生㊂N F-κB通路作为炎症的主要通路，参与了I J D炎性反应的各个阶段[27]㊂I J D，激活I L-1㊁T N F-α等炎症因子，产生炎症级联，使细胞降解酶类，同时趋化因子及其受体被诱导产生[28]，从而使软骨关节破坏㊂软骨细胞H I F-2α在骨性关节炎(O A)等I J D发生过程中的激活，使F S L大量分泌基质金属蛋白酶(MM P)-1㊁MM P-2㊁MM P-3等多种降解酶及持续合成C O X-2㊁N O等分解代谢因子，加剧软骨的凋亡和软骨的炎性反应[27]，使关节软骨进一步破坏[29]㊂
3 F L S作为I J D靶点的应用进展
3.1针对F L S活化而导致的胞内代谢异常
I J D使F L S活化㊁增殖和侵袭能力增强，同时糖代谢增强，增加乳酸含量，导致F L S的侵袭㊁血管异常
0041重庆医学2021年4月第50卷第8期
增生㊁滑膜血管翳形成[30-31]㊂I J D的F L S富含血管内皮生长因子(V E G F)㊁血管细胞黏附因子(V C AM1)和琥珀酸，其有促进血管形成的重要作用㊂沉默和抑制T L R4可使F L S的I L-6㊁I L-8㊁MM P-
1㊁N F-κB㊁激化蛋白-1(A P-1)㊁V E G F㊁MM P-9和增殖细胞核抗原(P C N A)蛋白表达下调，抑制F L S活化㊁增殖和侵袭，达到I J D的作用，其中T L R4抑制剂T A K-242有潜力作为I J D的药物开发[25,32]㊂在应用抗原诱导关节炎后的琥珀酸受体(G P R91)敲出小鼠，巨噬细胞活化程度下降，同时I L-1β水平降低[30,33]㊂下调糖酵解可抑制F L S的促进炎性因子分泌㊁血管形成及H I F-1α㊁磷酸化信号转导和转录活化因子3 (p S T A T3)㊁N o t c h-11C的活化㊂Z O U等[34]报道，磷酸果糖激酶(P F K F B3)在I J D患者F L S中表达增加；抑制F L S中的P F K F B3活性，减轻关节炎症,F L S摄糖能力下降和乳酸分泌减少㊂T A K A HA S H I等[35]报道，应用小分子R N A抑制剂转染F L S等，可抑制F L S增殖和侵袭㊂胆碱激酶在I J D滑膜组织和培养的F L S中均有表达[36]，胆碱激酶具有致炎作用，可刺激相应细胞因子的转录和分泌，磷脂酶D抑制剂可有效减少F L S分泌I L-6㊁I L-8㊁C C L-20[37]，从而达到I J D的作用㊂若能有效抑制F L S活化，下调促炎因子的释放，可有效地减弱I J D有害炎性反应的发生，达到I J D的目的㊂
3.2针对F L S胞内代谢改变与信号通路转导
I J D释放T N F-α，从而介导F L S活化，进一步分泌I L-1β㊁I L-6和T N F-α，激活F L S细胞表面或胞内的特异性受体或通道㊂F L S信号转导通路的活化增强了胞内代谢活动[38]，促进了I J D的病程进展，加重了I J D的病情㊂S U N等[39]发现S B203580作为p38-MA P K通路抑制剂可使促炎细胞因子的表达受到抑制㊂Z HO U等[40]向I J D大鼠模型注射m i R N A-27慢病毒过表达载体，上调的m i R N
A-27可靶向抑制N F-κB信号通路，抑制I J D的发生㊂Z H A N G等[41]报道, N F-κB抑制剂(P D T C)，可抑制F L S由m i R-125b引起的I L-1β㊁I L-6和T N F-α的过度表达，提示P D T C 对上调的促炎细胞因子有明显的下调作用，显示减少m i R-125b的表达，可能有助于R A等I J D的㊂抑制磷脂酰肌醇激酶(P I3K)/蛋白激酶B(A k t)信号通路可上调F L S的N F-κB和促炎因子的表达，相反激活P I3K/A k t信号通路，对I J D有抑炎作用[42]㊂S P E I R S等[43]发现，磷酸腺苷(AM P)活化蛋白激酶(AM P K)，可抑制信号通路J a n u s激酶(J A K)/信号转导与转录激活子(S T A T)和免疫及其炎性过程㊂F L S 胞内代谢改变与信号通路转导对炎症因子的表达具有调节作用，参与炎症生成和炎症消退阶段㊂因此，抑制或激活信号通路或许是未来I J D的关键措施，这也许会成为抑制炎性反应和I J D的一种有效途径和靶点㊂3.3针对F L S胞内代谢改变与功能异常
I J D不断分泌促炎因子，慢性炎性反应持续,F L S 迁移㊁侵袭等，能量消耗增加，缺氧严重，这些生物过程必将改变F L S的代谢㊂例如，在R A患者中，虽然磷脂含量高，但其结构改变，脂肪链较短，对减轻关节活动时的摩擦力无效[44]㊂而且I J D患者滑液的润滑素的含量和质量下调，润滑能力降低，通过信号通路T L R4/M y D88途径转变为致炎信号[45]㊂抑制F L S 中葡萄糖或胆碱代谢，可以调控部分MM P s的表达[36]㊂凋亡抵抗是R A等I J D中F L S最显著的特点㊂在缺乏营养素或乏氧条件下，细胞存活机会是增加自噬㊂I J D中F L S的b e c l i n-1和L C3含量增加，自噬基因表达与细胞凋亡呈负相关[46]㊂研究发现，可以通过增加I J D的F L S的自噬，从而改善凋亡抵抗[47]㊂在I J D的致病
机制中，表观遗传学改变存在显著的交叉调节，如D N A甲基化㊁组蛋白修饰和微小R N A表达[48]㊂深入研究F L S表观遗传与代谢之间交叉作用或许可以解释疾病早期和晚期阶段及F L S在I J D中是如何产生疾病促炎因子的，这有利于探讨抑炎机理和I J D的有效途径和靶点㊂
综上所述,F L S在I J D的发生㊁发展病理过程中起着重要作用，深入研究F L S在I J D的作用，有利于搞清楚发病机制和寻靶点，从而控制影响I J D 病程进展的有害因素，为临床提供有效I J D的方向和思路㊂
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重庆医学2021年4月第50卷第8期
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