甲状腺相关眼病
概述:
概述：甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是眼眶最常见的疾病之一。过去命名较多，如甲状腺眼病、甲状腺毒性眼病、内分泌性眼肌病变、内分泌性眼球突出、眼球突出性甲状腺肿、甲状腺相关眼眶病、恶性突眼和浸润性突眼等。Graves于1835年描述了毒性甲状腺肿的临床表现，因此多数学者又称之为Graves病。1840年Basedow以眼科观点详加讨论，故又称Basedow病
。为区别单纯有眼征与同时伴有甲状腺功能亢进
者，习惯上将具有眼部症状同时伴甲状腺功能亢进
者称为Graves眼病，而无甲状腺功能亢进
及其病史者称眼型Graves病。大约10%的患者甲状腺功能正常或轻度异常，为眼型Graves病。当代舞Weetman认为最好称之为甲状腺相关眼病，以强调该病除具有眼部体征外，还可伴随不同程度的甲状腺症状，这一命名逐渐被学者们所接受。其眼部体征可概括为：①眼睑改变，主要以眼睑退缩和上睑迟落为特征性表现。眼睑退缩上下睑均可，以上睑明显，常伴有眼睑肿胀或水肿；②眼外肌改变：眼外肌梭形肥大，病理检查可见肌纤维肥大、炎细胞浸润、变性、萎缩及纤维化，可致眼球运动障碍
、复视；③眼球突出、眶内软组织水肿、炎细胞浸润、脂 肪垫增厚，严重者可出现暴露性角膜炎、继发感染；④视神经病变而使视力下降，主要原因是眶尖部肌肉肥大、水肿压迫所致。另外，还可以出现眶压增高、泪腺增大、结膜和泪阜水肿等症状。本病是眼科和内科常见疾病，在成年人眼眶病中，其发病率居首位，约占20%。此病不仅影响患者容貌，而且可因突眼、复视、角膜暴露、视神经受压、视力损害甚至失明而严重影响患者的工作和生活，给患者带来极大痛苦。有关本病的病因、发病机制、诊断和研究虽有较大进展，但仍存在不少问题和困难，已引起许多学者的极大关注和深入研究。
TAO的影像学检查有一定特征。CT表现为多条眼外肌或单一眼外肌呈一致性梭形肿胀，其肌腱止点正常，此点是与眼外肌炎的重要区别。眶尖部高密度影是TAO CT扫描的另一特征性表现，是由多条肿胀的眼外肌在眶尖汇集所致。眼眶B型超声可见多条眼外肌粗大及球后脂肪垫增厚。
流行病学:
流行病学：甲状腺相关眼病在眼眶疾病中发病率较高，好发于30～50岁女性。TAO发病的年龄组范围跨度较大，青年至老年均可发病，其中甲状腺功能亢进合伴眼征者多为中青年
女性，男∶女为1∶4，单纯有眼征者无明显性别差异。据报道在成年组眼眶疾病中，TAO在国内外均为第1位，约占20%。在甲状腺亢进的患者中40%～75%患者眼球前突；甲状腺功能正常而眼球突出者占25%；在Graves眼病中，浸润性突眼占3%～5%。单眼发病者80%～90%，双眼发病者10%～20%。在成人眼眶疾病中，在国内外均为第1位，约为20%运载火箭。发病时间为10天～12年不等。就诊原因依次为眼球突出、眼睑肿胀、复视和视力下降。
病因:
病因：甲状腺相关眼病病因至今不明，但诸多迹象和研究表明甲状腺相关眼病是一种器官特异性自身免疫性疾病，并与多种致病因素有关。 发病机制:
发病机制：确切的发病机制尚不清楚。200多年来，很多学者对本病进行了研究，对发病机制的探讨积累了大量资料。特别是近10年来，随着免疫组织化学、分子生物学和遗传学的迅速发展，以及研究方法的更新和一些新技术的采用，对本病有了新的认识。目前研究
认为它是一种与丘脑下部-垂体-甲状腺轴相关的眼部病变。本病与遗传有关，也是一种极其复杂的自身免疫性疾病，即T淋巴细胞亚比例失调，致使B淋巴细胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多，成纤维细胞激活，产生过多细胞外物质和胶原纤维。
Trokel认为Graves病人发生双眼眶内炎症可能是一种原因不明的器官特异性自身免疫紊乱，淋巴细胞或免疫球蛋白攻击自身抗原即眼外肌上的某些抗原，不论是成纤维细胞或横纹肌本身的表面膜抗原，也有可能是抗原抗体复合物沉积于眶内软组织，并引起淋巴细胞浸润。严重的Graves病病人的循环T淋巴细胞下降、B淋巴细胞增生失控，而有免疫球蛋白的产生，可以攻击眼外肌，但自身抗原的性质不明，在病人血清中尚未到眶抗原。Sergott和Robert认为Graves病眼部病变可能与免疫复合物有关。按照Konishi等的观点，甲状球蛋白、抗甲状球蛋白免疫复合物，对眼外肌肌膜的亲和力比对骨骼肌、心肌、肝、肾和脾脏的亲和力强。Kohn在实验中发现有些病人的免疫球蛋白IgG具有刺激成纤维细胞形成胶原纤维的作用，而且这种作用与临床上观察到的眼病程度成正比。可能此种IgG是引起病人球后软组织增生和眼球突出的原因之一。国内有人对Graves眼病眼眶组织病理与IgA和IgE表达的研究发现，IgA和IgE在Graves眼病自身免疫反应中起重要作用，免疫反应引起组织间黏多糖的堆积和眼外肌的破坏。临床上应用皮质类固醇获得良好效果，也 可以说明Graves病眼部病变的发病机制。
1.共同抗原 有研人提出眼与甲状腺的共同抗原是导致本病根本原因的假说，但究竟是什么物质充当了这个共同抗原尚无定论，最为可疑也研究最多的是甲状腺刺激激素受体(TSHR)、甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺过氧化物酶优酷影视指数盛典(TPO)。
(1)甲状腺刺激激素受体(TSHR)：TSH是一种具有抗原性的细胞外蛋白，由垂体前叶产生，并与甲状腺细胞上的甲状腺刺激激素受体(TSHR)结合，引起腺苷酸环化酶和磷酸酰肌醇途径活化，最终导致甲状腺激素产生。在甲状腺内，甲状腺球蛋白(Tg)的酪氨酸残基被碘化，然后通过甲状腺过氧化物酶的催化作用而耦合，形成甲状腺激素的前体四碘甲状腺素(T4)。T4在外周部脱碘，形成三碘甲状腺素(T3)。T3与其受体结合，形成复合体，此复合体能与基因的甲状腺激素应答元件相互作用而表现其效应。甲状腺正常功能的维持是通过促甲状腺激素释放激素(TRH)刺激TSH产生的正反馈作用和T3下调TSH产生的负反馈作用共同完成的。甲状腺相关眼病病人常有多种针对自身抗原的自身抗体，如针对TSHR、甲状腺过氧化物酶(TPO)、Tg的自身抗体，其中以针对TSHR的自身抗体最为重要。有很多事实表明，甲状腺刺激抗体(TSAb)与甲状腺细胞膜上的这种受体的结合，能引起甲状腺激素的过度分泌。
TSHR也存在于甲状腺相关眼病患者眼眶结缔组织和眼外肌中，PCR的方法证实患者眼眶组织中含有编码TSHR的mRNA，一些患者外周血中存在TSHR的抗体，推测TSH的一个亚单位是致突眼的物质，它与眼外肌上结合的异常免疫球蛋白发生反应，导致甲状腺相关眼病的发生。但是TSHR的抗体不仅存在于眼病患者外周血中，也出现在甲亢不伴眼病的患者血中，且两组抗体滴度无明显差异。目前还没有实验证明抗TSHR抗体能使眼眶成纤维细胞增生或损害眼外肌。若TSH就是我们要寻的共同抗原，亦难以解释眼型Graves眼病患者其甲状腺并未受累。
(2)甲状腺球蛋白(Tg)：甲状腺相关眼病患者眼眶组织中还发现有甲状腺球蛋白(Tg)，这些从眼眶组织提取的甲状腺球蛋白能与兔抗甲状腺球蛋白抗体结合形成免疫复合物，还可以捕获抗T4抗体，表明其含有甲状腺激素的残片，推测它们来源于甲状腺并保持了原来的结构，通过淋巴循环到达眼眶聚集，在易感的个体引发自身免疫反应。眼眶组织中未到Tg抗Tg免疫复合物，说明Tg在眼眶介导的是细胞免疫反应。
(3)其他可疑的共同抗原：包括甲状腺过氧化物酶、乙酰胆碱酯酶和促生长因子C等。在少数甲状腺相关眼病患者体内还发现了抗乙酰胆碱受体抗体。
2.华中师范大学信息门户眼外肌膜抗原 某些眼外肌和眼眶组织的可溶性抗原和膜抗原也可能充当共同抗原，包括55kDa、64kDa、95kDa蛋白等。甲状腺相关眼病患者血中含有多种抗眼眶抗原的抗体，眼外肌肌内膜、肌外膜有IgA、IgE染阳性。Atkinson将患者的外周血与猪眼外肌组织粗制匀浆反应，这种匀浆与人眼眶抗原有交叉反应，并发现64%的活动期病人表现出较高滴度的抗体效价，经过后的活动期病人中只有25%表达抗体，非活动期病人阳性率为17%，正常对照为3%。甲亢病人不管有无眼病存在，均可表达抗甲状腺与眼眶交叉抗原的抗体。约70%的甲状腺相关眼病患者表达抗人眼外肌膜抗原的抗体，抗体滴度与眼病的临床活性和病程密切相关。在另一些类似的研究中，30%的正常人和70%的重症肌无力患者的检测结果也是阳性。64kDa蛋白是其中一种眼外肌膜抗原，它与某种甲状腺抗原有同源性，甲状腺相关眼病患者血中可检测出抗64kDa蛋白抗体。用人眼外肌抗原作为免疫原制成鼠单克隆抗体，用于分离鉴定眼肌抗原。大多数抗体是针对细胞溶质成分而不是胞膜，其中有一种抗体与甲状腺微粒体有交叉反应。
自身抗体主要通过以下机制造成病理损伤：
(1)抗体介导的细胞毒作用：自身抗体(主要是IgG类)与细胞膜表面自身抗原相结合，然
后通过下列不同途径杀伤靶细胞：①固定并激活补体，C苏州科技学院学报1q是可溶性的Fc受体，能与IgG或IgM的选举与治理Fc段结合，导致补体系统级联反应的作用，最后使细胞发生不可逆性破坏，膜表面发现100nm的孔洞，细胞内容物漏出，细胞溶解；②通过免疫调理，靶细胞黏附于吞噬细胞(巨噬细胞、中性粒细胞)表面，然后被吞噬裂解。
(2)抗体刺激靶细胞：其特点是自身抗体与细胞膜表面的靶抗原结合后，不结合补体，细胞不受损伤，反而受刺激而致功能亢进。某些甲状腺功能亢进症患者血清中含有长效甲状腺刺激素(LATS)，它是一种抗甲状腺组织的抗原。lgG型抗体，能通过胎盘进入胎儿体内发挥同样作用。电镜查见LATS与甲状腺细胞表面抗原结合，细胞内蛋白合成增加，高尔基复合体增大，LATS促进甲状腺分泌增加，造成甲状腺功能亢进症。
(3)抗体中和作用：抗体与体内有重要生理活性的抗原物质或受体结合，使其灭活、丧失功能，从而出现相应病症。
(4)抗体与抗原形成免疫复合物后的损伤作用：没有发现免疫复合物参与了甲状腺相关眼病的发生。
3.细胞免疫 关于甲状腺相关眼病细胞免疫反应的研究也很多，细胞免疫异常，淋巴细胞亚失衡，B细胞活性的过度增强和T细胞功能降低，CD8细胞减少，CD8/CD4比值升高。
患者T细胞亚和自然杀伤细胞产生了非特异性改变，存在针对眼外肌抗原的抗体依赖细胞毒作用(ADCC)，发生眼眶和甲状腺交叉免疫反应。体外实验证实甲状腺相关眼病患者存在针对甲状腺抗原的细胞反应，经眶减压术获得眼外肌粗制标本与甲状腺和眼眶抗原反应时，移动抑制因子阳性。若分别将正常人和病人外周血淋巴细胞与眼肌组织反应，病人组淋巴细胞对正常眼肌有细胞毒作用，加入甲状腺素并不能使这个反应消失。
4.细胞因子 近年来，从细胞因子水平上对甲状腺相关眼病发病机制的研究取得了一些进展。细胞因子是在机体炎症和免疫应答过程中体内免疫细胞或非免疫细胞产生的一组具有广泛生物学活性的异质性肽类调节因子，是生物调控语言中的字母或符号。单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、骨髓基质细胞、白细胞、成纤维细胞等均可产生细胞因子。细胞因子的种类很多，目前已知的重要细胞因子大致分为5类：干扰素系(IFNs)、白介素系(ILs)、克隆刺激因子系((CSFs)、转化生长因子系(TGFs)和肿瘤坏死因子系(TNFs)，细胞因子作为细胞间可溶性信号，推动了T细胞激活、B细胞活化等一系列免疫反应的发生，且可直接作用于靶器官，在自身免疫应答中起重要作用。
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