邓珊孔晓丹（大连医科大学附属第二医院，大连116023）
中图分类号R562.2+5文献标志码A文章编号1000-484X（2022）06-0758-04
［摘要］巨噬细胞极化在过敏性哮喘发病中起重要作用。巨噬细胞被IL-4和IL-13激活后成为替代活化型巨噬细胞（AAM）或M2细胞，其中M2a巨噬细胞在哮喘中的作用备受关注。阐明M2a细胞特异性蛋白在哮喘发病机制中的作用，有助于理解IL-4诱导的巨噬细胞在过敏性哮喘中的作用。本文对不同人M2a巨噬细胞标志物（包括表面标志物、酶、趋化因子和细胞因子）在过敏性哮喘发病机制中的作用进行综述。AAM在哮喘发病中既有保护性也有致病性作用，是过敏性哮喘的双刃剑。 ［关键词］过敏性哮喘；巨噬细胞；发病机制
Advance of M2a macrophages in pathogenesis of allergic asthma
DENG Shan，KONG Xiaodan.The Second Affiliated Hospital，Dalian Medical University，Dalian116023，China ［Abstract］Macrophage polarization has been heavily associated with development of allergic asthma.Macrophages activated by IL-4and IL-13are called alternatively activated macrophages（AAM）or M2cells.Role of M2a macrophages in asthma is a major concern.It´
s helpful to improve knowledge about role of IL-4-induced macrophages in allergic asthma，through elucidation of roles of specific M2a proteins in pathogenesis of asthma.This article reviewed different functions of M2a proteins and markers in pathogenesis of allergic asthma，including surface markers，enzymes，chemokines and cytokines.AAM is considered a double-edged sword in allergic asthma，acting protective and pathogenic roles in pathogenesis of asthma.
［Key words］Allergic asthma；Macrophage；Pathogenesis
过敏性哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病，主要由吸入性过敏原引起的一系列呼吸道症状，如气道高反应、黏液分泌增多和气道阻塞等。世界卫生组织数据显示，全球约有3亿哮喘患者，每年约25万人死于哮喘，且发病率仍呈上升趋势，预计到2025年患病人数将达到4亿［1］。哮喘已成为全球最普遍的慢性呼吸系统疾病，严重威胁公众健康。 持久的气道炎症是过敏性哮喘的主要病理学改变。巨噬细胞是肺部最重要的免疫细胞（约占免疫细胞总数70%），是免疫应答的主要效应细胞，在变应原诱发的哮喘气道炎症中发挥重要作用［2-3］。肺巨噬细胞起源尚不清楚，近年研究表明，这些巨噬细胞由外周血单核细胞分化或驻留巨噬细胞增殖形成［4］。巨噬细胞是一异质性体，具有促炎和抗炎双重作用［5］。巨噬细胞极化在过敏性哮喘发病中起重要作用。
1巨噬细胞分类
机体接触变应原后，肺上皮细胞和天然免疫细胞活化产生多种细胞因子，这些细胞因子不仅将外周血单核细胞招募至肺组织，且促使巨噬细胞分化为经典活化型巨噬细胞（classically activated macro‐
phage，即M1型）和替代活化型巨噬细胞（alternatively activated macrophage，即M2型），在哮喘中发挥不同作用［6］。M1和M2型巨噬细胞平衡状态也反映Th1/Th2极化状态［7］。ROBBE等［8］发现，非过敏性哮喘中，M1型巨噬细胞是主要的效应性巨噬细胞，而M2型巨噬细胞在过敏性哮喘中占主要地位。近年研究发现，M2型巨噬细胞可进一步分为M2a、M2b、M2c和M2d4个亚型［9］。M2a由IL-4和IL-13诱导，分泌高水平的IL-13和趋化因子，激活Th2细胞，促进肺部嗜酸性粒细胞浸润；M2b由IL-1受体配体、免疫复合物和LPS诱导；M2c由IL-10、TGF-β和糖皮质激素诱导分化，分泌高水平的IL-10；而M2d由TLR 联合腺苷A2A受体配体或IL-6诱导，高表达血管内皮生长因子和IL-10［10-12］。
doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2022.06.022
①本文受国家自然科学基金项目（8194030）；辽宁省自然科学基金项目（2019-BS-068）资助。
作者简介：邓珊，女，博士，副主任医师，主要从事临床免疫及变态反应疾病发病机制研究，E-mail：
dengshan2000@126。通信作者及指导教师：孔晓丹，女，博士，主任医师，主要从事临床免疫
基础及临床研究，E-mail：xiaodankong2008@
sina。
2M2a巨噬细胞在哮喘中的作用悼念玛丽居里
IL-4是影响巨噬细胞活化和哮喘发病的主要细胞因子，因此，M2a巨噬细胞在哮喘中的作用备受关注。但目前M2a的作用仍存有争议，因此，阐明M2a 细胞特异性蛋白在哮喘发病机制中的作用有助于理解IL-4诱导的巨噬细胞在过敏性哮喘中的作用。本文通过阐述不同人M2a巨噬细胞标志物（包括表面标志物、酶、趋化因子和细胞因子）在过敏性哮喘发病机制中的作用，探讨M2a巨噬细胞在哮喘发病中的不同功能（保护性和致病性作用）。
2.1表面标志物
粉泥网2.1.1甘露糖C型受体1（mannose receptor C type1，MRC1）MRC1又称为CD206，是巨噬细胞和树突状细胞表达的模式识别受体，是C型凝集素受体家族成员。巨噬细胞通过MRC1识别微生物的末端糖，如N-乙酰-D-氨基葡萄糖、L-岩藻糖和D-甘露糖，对细菌、真菌、寄生虫、病毒和过敏原进行吞噬［13］。MRC1是人和小鼠M2型巨噬细胞的重要标志物［14］。过敏性哮喘小鼠模型中，敲除MRC1
的小鼠巨噬细胞对过敏原的摄取和清除能力下降，并伴有支气管周围炎症及嗜酸性粒细胞浸润，IL-4、IL-13和过敏原特异性IgE水平显著升高。因此，MRC1作为一种天然防御机制，在清除过敏原及抑制变应原诱发的肺部炎症反应中发挥关键作用，该作用可能通过miR-511-3p介导［15］。miR-511-3p是miR-511的活性链，是一种由人和小鼠甘露糖受体基因编码的内含子miRNA。巨噬细胞内，miR-511-3p与MRC1共同转录，参与调节巨噬细胞活化［16］。
2.1.2巨噬细胞半乳糖型C型凝集素受体（macro‐phage galactose type C‐type lectin receptors，MGL/ CD301）MGL/CD301是识别末端半乳糖抗原的模式识别受体。多种诱发哮喘发作的强效变应原均有半乳糖末端，如蟑螂和猫的变应原。MGL在人（hMGL）和小鼠巨噬细胞（mMGL）上均有表达，但小鼠有1型和2型（mMGL1和mMGL2），hMGL与mMGL1同源性为60%［17］。IL-4可上调其表达，因此被认为是M2a细胞标志物之一［18］。目前MGL在过敏性哮喘中的作用尚不清楚。因此，需进一步研究阐明MGL在变应原诱发的免疫应答中的作用。2.1.3CD163CD163是清道夫受体超家族重要成员，是一种跨膜蛋白，仅表达于巨噬细胞/单核细胞系表面，被认为是M2型巨噬细胞标志物［19］。研究发现，重症哮喘患者肺组织中CD163+巨噬细胞显著高于正常人。与卵清蛋白致敏的野生型小鼠相比，CD163敲除小鼠气道炎症和高反应性减轻，支气管灌洗液中嗜酸性粒细胞数量、IL-5和IFN-γ水平下降［20］。但也有研究报道，CD163敲除小鼠的嗜酸性气道炎症加重而非减轻［21］。因此，CD163在哮喘中的作用及临床意义有待进一步研究。
2.2酶谷氨酰胺转氨酶2（transglutaminase2，TGM2）广泛存在于人体中，可催化蛋白分子间交联、蛋白和氨基酸间连接以及蛋白分子内谷氨酰胺残基水解，改善各种蛋白功能。TGM2还参与细胞黏附、迁移和细胞外基质调节，在巨噬细胞的细胞质中合成，然后运输至细胞表面与乙酰肝素蛋白聚糖结合。
TGM2被认为是IL-4诱导的巨噬细胞新标志物［22］。过敏性哮喘中，TGM2通过上调肥大细胞CD40L表达促使B细胞生成IgE，并诱导气道炎症和气道重塑相关信号分子表达［23］。TGM2敲除小鼠中，气道炎症和高反应性减轻，嗜酸性粒细胞减少，Th2及其主要细胞因子（IL-4和IL-13）、IL-33与特异性IgE受抑制。此外，TGM2抑制剂处理的过敏性哮喘小鼠模型中也观察到同样结果［24］。以上研究证实TGM2在过敏性哮喘中具有致病作用。
2.3趋化因子CCL17和CCL22CCL17称为胸腺活化调节趋化因子；CCL22称为巨噬细胞来源的趋化因子，CCL17和CCL22是CCR4的配体，而CCR4高表达于Th2细胞。CCL17和CCL22被认为是人和鼠的M2a巨噬细胞标志物［25］。过敏性哮喘中，当暴露于过敏原后，CCL17和CCL22与CCR4表达均上调，以募集更多的Th2细胞［26］。CCL17和CCL22可诱导天然T细胞向Th2细胞分化，提示CCL17和CCL22在过敏性哮喘中的致病作用［27］。此外，阻断CCR4可降低气道高反应性，抑制嗜酸性粒细胞和Th2细胞聚集，提示CCL17和CCL22可能成为哮喘的有效靶点［28］。
2.4细胞因子
2.4.1IL-10IL-10是一种主要由巨噬细胞分泌的具有强效免疫抑制作用的细胞因子，可抑制巨噬细胞MHCⅡ类分子、CD80和CD86表达。因此，M1型巨噬细胞功能被抑制，如递呈抗原和分泌促炎细胞因子（IL-12、IL-1β和TNF-α），进而抑制Th1细胞活性。
IL-10是人和小鼠M2a巨噬细胞的重要标志物之一［29］。过敏性哮喘患者中，血清IL-10水平升高，而支气管肺泡灌洗液IL-10水平降低，可能体现了IL-10与其受体的结合，由于哮喘患者支气管肺泡灌
洗液细胞中IL-10mRNA表达升高［30］。IL-10可抑制Th2细胞因子生成，该抑制作用是通过诱导Th2细胞死亡的颗粒酶B介导的，也可通过抑制变应原提呈功能和树突状细胞向局部淋巴结迁移实现。此外，哮喘患者血清中高水平IL-10与哮喘发作风险降低相关［31］。类固醇激素通过促进IL-10分泌发挥其抗炎作用；而特异性免疫通过IL-10和调节性T细胞抑制气道高反应和气道炎症［32］。提示IL-10在过敏性哮喘中发挥保护作用。但也有研究者持不同观点，其发现IL-10后可加重变应原诱发的气道高反应性，同时抑制嗜酸性粒细胞聚集，这是一种矛盾的现象，因为嗜酸性粒细胞在气道高反应中有重要作用。因此，IL-10与气道高反应的关系以及IL-10对平滑肌细胞的作用有待进一步研究证实。此外，研究发现，过敏性哮喘中IL-10可通过IL-13/STAT6信号通路或TGF-β生成诱导气道纤维化和增加黏液分泌［33］。可见IL-10在哮喘的关键特征（气道高反应、气道炎症和重塑）中具有多效性作用。因此，需进一步研究其下游细胞因子的影响及其可能的相互作用，从而更好地阐明IL-10在过敏性哮喘中的作用。
2.4.2TGF‐β1TGF-β1是TGF-β家族成员，TGF-β家族包括3种蛋白：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。TGF-β1主要由免疫细胞如巨噬细胞、调节性T细胞和嗜酸性粒细胞等生成。TGF-β1受体分为TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ。TGF-β1与其受体结合促使SMAD2和SMAD3转录因子磷酸化，这两种转录因子被转运至细胞核并与靶基因启动子结合。此外，TGF-β1调控调节性T细胞和Th17细胞分化，活化B细胞分泌IgA，促进胶原合成和血管生成，对组织修复和纤维化疾病均有促进作用［34］。
TGF-β1可抑制M1型极化，被认为是人类和小鼠M2a细胞的标志物［25］。过敏性哮喘中，气道TGF-β1表达增加与哮喘严重程度相关。TGF-β1对过敏性哮喘患者Th2细胞和嗜酸性粒细胞的影响尚不清楚。研究显示，TGF-β1中和抗体降低Th2反应与嗜酸性粒细胞浸润，而另有研究未发现TGF-β1与Th2介导的嗜酸性粒细胞炎症反应的相关性。TGF-β1的主要作用是诱导纤维化和气道重塑。TGF-β1被认为是上皮-间质转化（epithelial-mesen‐chymal transition，EMT）的强诱导剂，通过SMAD3信号通路磷酸化促使来自支气管上皮细胞的肌成纤维细胞生成［35］。肌成纤维细胞表达α-SMA，调节成纤维细胞收缩功能，促进Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型胶原蛋白生成。此外，TGF-β1可促进气道平滑肌细胞收缩、迁移和增殖［35］。TGF-β1在气道重塑和肺纤维化中的重要作用使其有望成为哮喘的靶点。
2.4.3白细胞介素-1受体拮抗剂（interleukin‐1 receptor antagonist，IL-1RA）IL-1RA是一种抗炎细胞因子，是IL-1细胞因子家族成员，与IL-1β有30%结构同源性，与IL-1α同源性为19%。IL-1RA与IL-1结合的受体相同（Ⅰ型和Ⅱ型IL-1R），但IL-1RA不激活下游信号通路。因此，IL-1RA通过与IL-1竞争性结
合受体抑制IL-1作用。IL-1RA是第一个检测到的天然细胞因子抑制剂，有两种结构形式：分泌型和胞内型，均由巨噬细胞产生［36］。
IL-1RA是人和小鼠M2a细胞标志物之一［37］。过敏性哮喘中，IL-1通过表达VCAM-1募集嗜酸性粒细胞；IL-1激活Th2细胞生成IL-4、IL-5和IL-13，加重气道高反应性；IL-1刺激血小板源性生长因子分泌，诱导成纤维细胞增殖及胶原合成，导致气道重塑［30］。而IL-1RA则通过与IL-1R结合竞争性抑制IL-1作用。这种抑制作用在过敏性哮喘小鼠模型中得到证实，注射IL-1RA可减轻小鼠气道炎症反应，降低气道高反应性［38］。此外，哮喘患者高水平的IL-1RA与哮喘发作风险降低相关［31］。糖皮质激素通过抑制IL-1分泌和上调IL-1RA表达发挥作用。提示IL-1RA在哮喘中的保护作用及其作为哮喘候选药物的可能性。
3小结
综上，M2型巨噬细胞是过敏性哮喘的双刃剑，既有保护作用也有致病作用。因此，如果仅以调控M2型巨噬细胞极化为靶点，无论是激活还是抑制，均不是哮喘的有效选择。采用病毒载体或其他方法选择性表达1个或多个保护性分子，或选择性抑制1个或多个致病分子，可能是哮喘的最佳途径。因此，未来研究应关注选择性增加保护性M2a蛋白（如MRC1和IL-1RA）表达，或选择性抑制致病的M2a蛋白表达，如TGM2、CCL17/CCL22和TGF-β1，从而为过敏性哮喘提供新思路和靶点。参考文献：
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［收稿2020‐07‐20修回2020‐08‐05］
（编辑周文瑜）
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