2018年中央一号文件全文
预测贝伐珠单抗抗肿瘤效果的生物学标记物潘青青;王孟昭
【摘 要】贝伐珠单抗已被用于多种恶性肿瘤的,但仍没有一个公认的普遍适用的疗效预测指标.目前除了以影像学、副反应作为预测因子外,很多研究集中在对生物学标记物的筛选上.循环标记物中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平对疗效的预测没有定论,而前高水平可溶性血管内皮生长因子受体(soluble vascular endothelial growth factor receptor,sVEGFR)及低水平m管细胞间粘附因子-1、E-选择素、血管紧张素-2预示着反应更好.肿瘤组织免疫组化方面,研究发现前磷酸化VEGFR2与VEGFR2比值高或低表达碳酸酐酶9(carbonicanhydrase9,CA9)、CD31-微m管密度(CD31-microvesseldensty,CD31-MVD)患者的疾病控制率高.另外基因方面的研究显示含有VEGF-634CC和VEGF-1498TT者副反应较少,而携带VEGFR2H472Q变异型基因者出现副反应的几率高.综上,要到合适的生物学标记物来预测贝伐珠单抗抗肿瘤的效果,需要进一步的基础研究去发现更特异的作用位点及更大规模的临床试验去验证.%Bevacizumab, the monoclonal antibody of vascular endothelial growth factor (VEGF) has been applied to the t herapy of several neoplasms, but an appropriate biomarker to predict the efficacy has not been found. Those markers can originate from peripheral circulation, tumor tissue and genes. Some researches have found that low level of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-l), E-selectin, angiopoietin 2 (Ang-2) in circulation or carbonic anhydrase 9 (CA9), CD31-microvessel density (CD31-MVD) in tumor tissue can predict better activity of bevacizumab. Moreover, high level of soluble VEGFR2 (sVEGFR2) in circulation or the ratio of phosphorylated-VEGFR2 (p-VEGFR2) and VEGFR2 in tumor tissue increasing has the same predictive function. As to the gene, VEGF-634 CC, VEGF-1498 TT and VEGFR2 H472Q.are only related to the side effct. Thus more clinical tirals and basic researches should be performed to find out effective biomarkers in bevacizumab's therapy.
【期刊名称】《中国肺癌杂志》
【年(卷),期】2011(014)007
螨类【总页数】7页(P606-612)
【关键词】贝伐珠单抗；生物学标记物；肿瘤；
【作 者】潘青青;王孟昭
方正君逸m530【作者单位】一剑震神州100730北京，中国医学科学院,中国协和医科大学，北京协和医院呼吸内科;100730北京，中国医学科学院,中国协和医科大学，北京协和医院呼吸内科
【正文语种】中 文江西医学院学报
【中图分类】R734.2
目前在抗肿瘤中靶向为研究的热门领域，其中抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的单抗——贝伐珠单抗受到了极大的关注。几项大规模的临床试验[1-4]证明了贝伐珠单抗在抗肿瘤中的有效性，如AVF2107、E3200、ECOG4599、AVAiL等，基于此，美国食品药品管理局已批准贝伐珠单抗与化疗药物联合使用于转移性结肠癌、非小细胞肺癌，在欧洲则被批准用于乳腺癌的[1]。贝伐珠单抗用于这些患者的获益是明显的，其疗效评价和毒副反应如出血、血栓、高血压等是进一步研究的对象。由此引发一个问题，何种患者对贝伐的会呈现最好的疗效及最小的
毒副反应？根据什么指标筛选这些患者？目前为止被研究的相关预测因子有很多，包括影像学检查、临床表现（如高血压）、皮肤病变[5]及生物学指标等。其中生物学指标通过血清、血浆或组织学标本检测可溶性及细胞表面标志物，并且分析RNA、DNA特征。由于其客观性和可操作性，具有重要的临床价值，也是本文主要讨论的对象。
1 VEGF通路介绍
病理状态下，VEGF在多种实体瘤及血液系统肿瘤中高表达，促进肿瘤血供和生长、眼内新生血管形成及参与炎症反应、促进水肿，其中对肿瘤发生发展的影响尤其引人关注[6,7]。
在哺乳动物中VEGF生长因子家族包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、胎盘生长因子（placenta growth factor, PIGF）。其中VEGFA基因包括8个外显子和7个内含子，经过不同剪切形成5种同工体VEGF145、VEGF165、VEGF121、VEGF189、VEGF206[8]。VEGF受体主要位于内皮细胞，部分位于骨髓细胞上，包括三种：VEGFR1，其配体为VEGFA、VEGFB、PIGF；VEGFR2，其配体为VEGFA、VEGFC、VEGFD、VEGFE；VEGFR3是VEGFC、VEGFD的受体，也是酪氨酸激酶受体中的一员，主要与淋巴管的形
成有关。另外VEGFR家族还包括共受体神经纤毛蛋白、人硫酸肝素糖蛋白，能促进VEGFR2与VEGF165的结合，延长其半衰期[9]。
由于贝伐珠单抗只与VEGFA结合，而VEGFA的受体是VEGFR1、VEGFR2。因而这里主要介绍这两种受体及其信号传导途径[10]。除了血管内皮细胞，VEGFR1也在巨噬细胞、树突状细胞、成骨细胞表面表达。而VEGFR2还可表达在神经元等处。VEGFR2在胚胎早期表达增高，后期逐渐减低，并且在病理状态下如肿瘤中表达增高。
VEGFA与VEGFR1、VEGFR2结合后引起受体胞内段的交联、二聚化及酪氨酸激酶的激活，并导致不同细胞内作用位点的自身磷酸化，从而激活一系列下游的信号转导[9]。VEGFR2的激酶活性比VEGFR1高，与其它经典酪氨酸激酶受体如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、血小板衍生生长因子受体相当[11-13]。除了配体受体途径，有研究[12,14]显示血流也可以直接激活VEGF系统而不依赖于配体。VEGFR2水平的下调对下游信号传导起负向调节作用。
根据VEGF通路，供检测的特异性生物学标志物按种类可分为：配体——VEGF（VEGFA）；受体——VEGFR1、VEGFR2、可溶性VEGF受体1（soluble vascular endot
helial growth factor receptor 1, sVEGFR1）、sVEGFR2及下游代谢产物如磷酸化VEGFR1、2（phosphorylated-VEGFR1, p-VEGFR1; phosphorylated-VEGFR2, p-VEGFR 2）、VEGFR的降解片段等；基因——VEGF、VEGFR的DNA、mRNA。标本来源包括血液（全血、血清或血浆）及肿瘤组织。同时其它与肿瘤血管生成相关的细胞因子也是被研究的对象。以下就将分别对其介绍。
2 循环中的生物标记物
贝伐珠单抗是针对VEGFA的重组人源化单克隆抗体，因而很多研究把血清或血浆中的VEGF作为研究对象。Duda[15]、Baar[16]观察到贝伐珠单抗后血浆VEGF呈增高趋势，而Smerdel[17]则认为后血清VEGF较前降低。有5项临床试验（Goede、Burstein、Cohen、Horn、Han）[18-22]得出的结论是前的VEGF水平与反应无关，这里包括了对直肠癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、小细胞肺癌和卵巢癌等多种恶性肿瘤的临床研究。只有Dowlati等[3]在对非小细胞肺癌的ECOG4599和Smerdel等[17]对多重耐药卵巢癌的2项研究中发现前VEGF水平与反应有关。前者认为VEGF水平较高者对包含贝伐珠单抗的反应更好，而后者的结果却刚好与其相反。需要注意的是以上各项
试验均只研究了前血清或血浆VEGF水平与反应之间的关系，没有进一步研究后VEGF变化趋势与疗效之间是否有联系。也有研究者检测尿液中VEGF，Stopeck等[23]认为后尿液中VEGF轻度下降。虽然前尿液中VEGF与反应没有联系，但其水平较低者的疾病无进展时间（progression-free time, PFS）和总生存时间（overall survival, OS）却更长。
除了直接检测VEGF水平，也有关于其可溶性受体的相关研究。Smerdel等[17]研究发现，后sVEGFR1无明显变化，而sVEGFR2在第二个疗程后有所升高。Duda等[15]进一步以127 pg/mL为界，将前血浆sVEGFR1水平分为高低两组，结果发现高水平sVEGFR1者不仅反应好，而且发生III°以上不良反应的几率也小。
对于其它循环生物学标记物，由于贝伐珠单抗的抗血管生成作用，常被用于检测的也是一些与血管生理病理有关的细胞因子，如血管细胞间粘附因子-1（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1）、细胞间粘附因子-1（intercellular adhesion molecule 1, ICAM-1）、血管紧张素-2（angiopoietin 2, Ang-2）、E-选择素（E-selectin）等。Baar[16]和Stopeck等[23]均发现后VCAM-1升高，但其变化与中是否包含贝伐珠单抗无关。
另外Goede[18]、Baar等[16]认为前这些细胞因子，如VCAM-1、E-selectin、Ang-2，其水平较低者对的反应更好。而对ICAM-1则没有得出类似结论，只是发现低水平ICAM-1者接受贝伐珠单抗后疾病的进展风险也低[3]。
除了细胞因子，Ronzoni等[24]还研究了结直肠癌患者全血里的循环内皮细胞（circulating endothelial cells,CECs），其中包括总循环内皮细胞（total circulating endothelial cells, tCECs）、静息态（resting CECs, rCECs）或激活态（activated CECs, aCECs）循环内皮细胞以及循环内皮祖细胞（endothelial progenitor cells, CEPs）。结果发现与反应有关的是tCECs和rCECs，达到完全或部分缓解者的tCECs降低，而疾病无进展或部分进展的患者rCECs升高。
3 组织中的生物标记物
与贝伐珠单抗有关的组织学标记物，最常被研究的是VEGF及其受体VEGFR。Sathornsumetee等[25]对恶性胶质瘤患者进行了研究，结果显示前肿瘤组织高表达VEGF者，从影像学上观察到的反应更好。然而在对结直肠癌和复发耐药卵巢癌患者的相关研究中，却没有发现这一关系。Hong、Han、Wedam等[22,26,27]进一步研究了治
疗后VEGF的变化趋势与疗效的关系，结果发现对于乳腺癌患者，有反应者VEGF下降的更明显。这些结论的不一致，其中原因一是VEGF在肿瘤组织中的分布不均一；二可能与取材有关，如果是通过活检方法获得的标本，则其获得的肿瘤组织量有限，代表性不够；三是VEGF的基础表达值与后的变化情况对疗效的反应程度不同。
VEGF通路上除了VEGF，另一个关键点是VEGF受体。Wedam等[27]认为前VEGFR水平与反应无关，却发现后VEGFR的活化状态——p-VEGFR在部分缓解或疾病无进展的患者中呈下降趋势，而在疾病进展者中升高。Cohen[20]也把p-VEGFR作为研究靶点，不过其观察的是前p-VEGFR2与VEGFR2的比值，并得出其比值越高，后肿瘤缩小率更高的结论。
其它组织学标记物还有低氧诱导因子2α（hypoxiainducible factor-2α, HIF-2α）、碳酸酐酶9（carbonic anhydrase 9, CA9）及CD31-微血管密度（CD31-microvessel density, CD31-MVD）。相关的研究里，Wedam[27]、Sathornsumetee[25]没有发现以上这些标记物与反应有关。Hong[26]、Han[22]则分别在结直肠癌和卵巢癌患者中发现，低表达CA9的患者疾病控制率高，而高水平CD31-MVD预测着较差的反应。CD31-MVD直接反映肿瘤
血管增生情况，而CA9作为HIF-2α的下游因子，在肿瘤血管增生的诱因——缺氧时表达增高。因而两者的研究结论共同说明肿瘤血管增生明显，则反应下降。
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