动画片卖猪⼤健康时代的健康新思维
吴家睿：中国科学院上海⽣命科学研究院⽣物化学与细胞⽣物学研究所研究员
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⼈类已进⼊⽼龄化社会，拥有长寿的同时也⾯临着慢性病的威胁。不同于外来病原体引发的传染病，慢性病是机体内部出现问题⽽导致的，病因复杂多变。更⿇烦的是，慢性病表现出明显的个体之间的差异，甚⾄个体内的异质性。因此，不能简单地停留在“看病”，⽽是要“看⼈”。慢性病的发⽣需要时间，通常是从健康状态逐渐演化成为疾病状态。因此，要利⽤发病之前的“窗⼝期”，将抗击疾病的“关⼝前移”，早期监测和早期⼲预，实⾏对⽣命全周期的健康管理和维护。 ⽼龄化社会的两⾯：“长寿”与“慢性病”
⼈类已进⼊⽼龄化社会。进⼊20世纪以后，美国和⽇本等各发达国家的⼈均预期寿命都有了明显的增长，⽽且这个趋势还会继续下去。从这个意义上来说，⼈们对⾃⾝健康的掌控和维护能⼒有了⾮常⼤的提⾼。长寿是⼈类所追求的核⼼⽬标之⼀。中国从秦始皇时代就开始追求长⽣不⽼，要去什么长⽣不⽼药。不管是真实的还是虚拟的，它反映了⼈们都希望⾃⼰在这个世界上能够活得更久⼀点。中国在改⾰开放的30年的时间⾥，取得了西⽅发达国家经过100多年努⼒才取得的成功，全⾯进⼊了⽼龄化社会。联合国2015年的⼀份报告预测，中国⼈⼝⽼龄化程度将在2035年超过美国。
长寿是⼀个国家进步的标志。在近些年的政府⼯作报告⾥⾯，通常会提到⼀项内容——我国⼈均预期寿命⼜有所增加了。在《健康中国2030规划纲要》⾥，⼈均预期寿命的增加是⼀个很重要的指标：从2015年的76岁要增⾄2030年的79岁。但是，世界上的⼤部分事情往往具有两⾯性，活得长是好的⼀⾯，但同时也伴随有坏的⼀⾯，即慢性⾮传染性疾病（慢性病）的增加。世界银⾏在2015年底⼀份关于⽼龄化的报告《长寿与繁荣：东亚和太平洋地区的⽼龄化社会》中指出，⽬前全球65岁以上的⽼年⼈中的36%居住在东北亚地区；预计到2030年，癌症、⼼脏病、糖尿病、⽼年痴呆症等与⾼龄相关的慢性病患者将占这个地区全部疾病患者的85%。过去导致⼈类死亡的疾病主要是传染病；今天慢性病则取代了传染病，成为⼈类死亡的主要原因。
慢性病不仅危害个⼈健康，它对社会也有很⼤的危害。慢性病通常需要进⾏长期的，这对整个社会、对每个家庭来说，经济上的负担是⾮常沉重的。据统计，2015年我国在⽼年痴呆症上的花费就超过3000亿⼈民币。看病需要钱，慢性病需要更多的钱。据世界卫⽣组织预测，2018年全球由⽼年痴呆症引发的疾病花费将超1万亿美元，2030年将达到2万亿美元。这表明慢性病对社会和个⼈都是⼀种巨⼤的经济压⼒。
为什么活得长跟慢性病有紧密关系？因为导致慢性病发⽣最主要的危险因素就是年龄：年龄越⼤，慢性病发⽣的风险就越⾼。例如，神经退⾏性疾病关系到⼈的认知能⼒的下降；中美国科学家的⼀项统计研究表明，我国中⽼年⼈随着年龄的增加，不论男⼥，其认知能⼒呈现了⼀个线性下降的趋势[1]。
总之，随着年龄增加，肿瘤、糖尿病、⼼脑⾎管疾病和⽼年痴呆症等各种慢性病发⽣的可能性都会随之增⼤。
⽂明社会数千年来，对⼈类健康的主要威胁⼀直是传染病。⿏疫被称为“⿊死病”，是中世纪的⼀种烈性传染病；仅在14世纪中叶短短的三年内，欧洲就有近3千万⼈因⿊死病⽽失去⽣命。因感染天花病毒⽽死掉的⼈数也相当多；据统计，整个18世纪欧洲⼈死于天花病的总数，⾼达1.5亿⼈以上。随着科学和医学的不断进步，⼈类抗击传染病的能⼒也在不断的提⾼。就抗击天花病来说，⼤家都知道最有效的⽅法就是种⽜痘。早在16世纪，我国就已经有了关于种痘的⽂献记载；18世纪70年代，英国医⽣爱德华·詹纳发现了⽜痘，英国研究⼈员随后把⽜痘疫苗技术进⼀步完善，并⼴泛应⽤于天花病的预防。由于这些抗击传染病的技术⾮常成功，⼈们甚⾄能够把⼀种传染病从地球上彻底消灭掉。1979年10⽉26⽇，世界卫⽣组织在肯尼亚⾸都内罗毕宣布，⼈类已经消灭了天花病，并且把每年的10⽉25⽇定为“⼈类天花绝迹⽇”。 正因为过去在抗击传染病⽅⾯如此成功，⼈们有时会这样认为，可以像消灭传染病⼀样把慢性病消灭，让⼈类彻底摆脱慢性病的威胁。我们时不时会从报刊上看到要消灭肿瘤或者某种慢性病的说法；例如，美国前总统奥巴马2016年1⽉在国会上宣布，政府将启动⼀项旨在消灭癌症的“登⽉计划”，⽬标是“让美国成为⼀个彻底治愈癌症的国家（Let's make America the countrythat cures cancer once and for all）”。那么，我们能否像消灭传染病那样消灭肿瘤和糖尿病等各种慢性病？
我们必须认识到，慢性病和传染病有着本质性的区别。传染病⽆⼀例外，都是由于外来⽣物体对⼈体的攻击⽽造成的，如天花病毒或者⿏疫杆菌。所以，我们可以把这些外源的病原体彻底消灭。但是，像肿瘤、肥胖病和⽼年痴呆症，都是属于⼈体内部产⽣的问题；肿瘤是因为体内某个或某些细胞的基因突变⽽演化形成的，肥胖病是因为负责调控能量代谢的组织或者器官出了问题产⽣的，⽼年痴呆症则是因为脑神经细胞死亡引发的。因此，我们不可能把慢性病像传染病那样从地球上消灭掉。
我们可以把⾝体看作⼀辆车，这辆“车”拥有⼤约40万亿个细胞，⽽每个细胞⼜拥有成千上万种类型的基因和蛋⽩质。显然，⾝体这辆“车”⽤的时间越久，车上的细胞，或者基因、蛋⽩质等各种零部件出问题的可能性就越⾼。为什么过去慢性病的危害没有像今天这样⼤？因为过去的“路况”不好——到处都是病菌，⾝体这辆“车”没开多久就被传染病“弄翻”了。⽽现在这辆“车”是在路况很好的道路上跑，开个⼋万、⼗万公⾥也不会“翻”。这样，由于长时间使⽤，显然⾝体这
辆“车”⾥⾯的零件就会出现各种各样的问题。显然，即使未来的科学技术或医学再发达，年龄这个慢性病最主要的危险因⼦也没有办法消除。需要强调的是， “长寿”依然是⼈类的主要追求⽬标。因此，⾯对慢性病的挑战和⾯对传染病的挑战，我们的应对措施应该是不⼀样的。
疾病观的演化：从“看病”到 “看⼈”
硬件加密在抗击传染病的年代，⾸要任务是确定病因，⼀种传染病⼀定对应于⼀种特定的病原体；例如，天花
病源于天花病毒，⿊死病则是由⿏疫杆菌导致。换句话说，传染病的病因通常是单⼀的、确定的。由此形成了现代医学的“疾病观”：疾病的发⽣有明确的原因，同样的病具有同样的病因。显然，根据这样的疾病观，患者之间的差异并不重要，需要关注的是疾病本⾝⽽⾮患者个⼈。
“循证医学（Evidence-based medicine）”是当前慢性病的主要医学模式，其理论基础正是这种⾮个体化的疾病观。循证医学强调诊断和疾病的依据是具有科学证据的临床指南。⽽这种科学证据则主要来⾃“随机对照试验(Randomized controlled trial) ”。这个术语可能听起来⽐较复杂，其实理解起来很简单。第⼀要有很多的试验样本，⽐⽅说要试验⼀个药的效果，需要成百上千的患者来参与试验。第⼆是要尽量地排除这些患者之间的个体差异，即按照特定的标准选择尽可能⼀致的受试⼈，并对受试⼈进⾏试验组和对照组的随机分配。通过这样的研究⽅案去检验药物效果的概率⼤⼩。例如，通过试验统计100个患者对某种药物的反应，如果有90个⼈有反应，就说明该药的有效性很⼤；如果这100个患者⾥⾯只有10个⼈对这个药有反应，那么就说明该药对这个病不能够很好地起效。因此，循证医学就是典型的⾮个体化医学，它关注的依然是疾病本⾝的特点，⽽⾮患者之间的个体差异。
虽然循证医学作为现代医学的主流，在当前抗击慢性病中发挥着重要作⽤，但是，其统计性特征带来了明显的“⾮精确性”问题，据2015年4⽉发表在英国《⾃然》杂志的⼀篇⽂章指出，排在美国药物销售收⼊前⼗名都是⽤于慢性病，但它们的有效率并不是很⾼，只有3种药物的有效率达到了25%，
其余7种的有效率则更低；例如，⼀种常⽤于⾼胆固醇⾎症的他汀类药（rosuvastatin）的有效率只有5%，即服⽤该药的20个⼈中仅仅1个⼈有效[2]。换句话说，尽管通过随机对照试验能够到⼀种药物或者⽅案对相应病症的最⼤有效概率，但落实到个体就不⼀样了，它并不能确保药物⽤到⼀个具体患者时能够真正有效。反之，对于每⼀个具体的患者⽽⾔，总是希望吃进去的药物是完全起效的。
现代医学为什么在⾯对慢性病时出现这种⾮精确性问题？因为慢性病是⾮常复杂的疾病。⾸先从病因来看，涉及到的通常不只是⼀种因素，⽽是众多的内部⾝体因素和外部环境因素，以及这些内因和外因之间的相互作⽤。例如，肿瘤的形成源于⼤量的基因变异。不久前，研究者通过先进的测序技术分析了30种不同类型肿瘤患者的7千多个样本，发现了总计为近500万个体细胞突变，每种肿瘤平均拥有16万多个序列变异[3]。与此同时，环境也在肿瘤的形成过程中起着重要作⽤，例如，抽⾹烟能够诱发基因突变，从⽽显著促进肺癌的发⽣；⽽过度晒太阳则常常导致⽪肤癌的发⽣。有⽂章指出，外部环境因素在许多类型的肿瘤发⽣中所起到的作⽤要超过基因变异等内部因素[4]。显然，这种病因的复杂性导致了同样类型的疾病有着不⼀样的发病机制。
⼈们已经充分认识到，慢性病患者之间具有明显的个体差异，不同的个体即使得了同样的⼀种病，个体之间的表现以及对药物的响应往往是不⼀样的。这⼀⽅⾯可能是源于个体间不同的发病机制，另⼀⽅⾯则可以归结于个体间不同的遗传背景和不同的⽣活环境。更重要的是，研究者现在发现，肿瘤等
滤水管疾病不仅有个体间差异（Intertumour heterogeneity），还具有明显的个体内差异（Intratumour heterogeneity）。例如通过单细胞测序技术发现，在同⼀个患者体内的乳腺癌肿瘤上，不同肿瘤细胞的基因变异是不⼀样的[5]。这样就很⿇烦。⼀种药物只能杀死对其敏感的肿瘤细胞，⽽不能消灭不敏感的肿瘤细胞。例如，有⼀种肺癌的靶向药物，叫做易瑞沙(gefitinib)，专门针对肺癌细胞⾥⼀个特定基因上的⼀个特定突变。这个药很有效，只要是
具有这个突变的细胞都能够被杀死。但是，医⽣都知道，三个⽉以后，这个药往往就没⽤了。这是因为患者体内还存在着没有这种突变的肿瘤细胞，它们对这个药物不敏感，过段时间肿瘤⼜重新⽣长起来。
为了解决循证医学在抗击慢性病时出现的这种⾮精确性问题，当前国际上出现了⼀种新型医学模式——精确医学（Precise Medicine）。2011年，美国科学院发布了⼀个关于未来的医学应该怎么发展的战略报告《迈向精确医学——构建⽣物医学研究的知识⽹络和新的疾病分类法》[6]。“迈向”两个字把现在医学的状态和未来医学的⾛向都很清楚地描述出来：第⼀，当前医学所处的位置是“不精确”；第⼆，未来的医学要朝着“精确”的⽅向⾛。
精确医学的核⼼是，以“个体为中⼼”，完整地获取个体从基因组、蛋⽩质组等分⼦层次到⽣理病理性状、肠道菌等表型层次的数据，以及⾏为和环境等宏观层次的数据，⽤来构造个体的疾病知识⽹络，
并在此基础上实现个体的健康维护和精确诊疗。尽管精确医学的概念和理论还有待完善，但有⼀点很清楚：精确医学是典型的个体化医学。⾯对复杂的慢性病，不能像对付传染病那样简单地去“看病”，⽽是要从机体和疾病的复杂性⾓度去“看⼈”。
这⾥举⼀个膳⾷控制的例⼦来帮助⼤家理解精确医学的研究策略。肥胖症和糖尿病患者除了服⽤药物外还需要进⾏特定的膳⾷控制。过去认为，不同的⾷物对餐后体内⾎液葡萄糖浓度变化有着不同的影响，但同⼀种⾷物对不同个体的⾎糖效应则是⼀样的；因此，医⽣在指导患者饮⾷控制时，不关注个体间的差异，主要考虑的是⾷物之间的差别，⽐如说不要吃让⾎糖显著增⾼的⾷物。不久前，以⾊列科学家对800个志愿者在4万6千多顿饭之后的⾎糖变化进⾏了测量，同时还收集了这些受试者的肠道菌和⽣活⽅式等信息，然后对这些⼤数据进⾏了统计分析，发现同⼀种⾷物在⼈与⼈之间的⾎糖效应实际上存在着很⼤的差别[7]。由此可以想见，有时某个糖尿病患者的⾎糖控制没有达标，可能不是其对医⽣的饮⾷控制要求执⾏得不够到位，⽽是个体差异导致了医⽣的饮⾷控制要求没有得到预期的响应。理想的做法应该是，到个体间的饮⾷差异，然后针对特定的个体差异来提出相应的个体化饮⾷控制⽅案。
卫⽣领域的关键词转换：从“疾病” 到“健康”
中国当前进⼊了⼀个“⼤健康”时代。2016年，中国政府召开了第⼀次全国卫⽣与健康⼤会，并在会上提出了建设健康中国的⽬标——为⼈民众提供全⽣命周期的卫⽣与健康服务。要注意
到“全⽣命周期”这个词的提出，即维护⼈民健康的任务不再像过去那样，把医疗卫⽣服务的重点放在疾病的诊断和⽅⾯。这种新观点在国家发布的《健康中国2030规划纲要》⾥表述地更为清楚：“加快转变健康领域发展⽅式，全⽅位、全周期维护和保障⼈民健康”，“实现从胎⼉到⽣命终点的全程健康服务和健康保障”。
这个转变的关键点就是要将抗击疾病的“关⼝前移”，实⾏“健康优先”。这⼀点充分反映在《健康中国2030规划纲要》提出的第⼀个原则：“把健康摆在优先发展的战略地位，⽴⾜国情，将促进健康的理念融⼊公共政策制定实施的全过程，加快形成有利于健康的⽣活⽅式、⽣态环境和经济社会发展模式，实现健康与经济社会良性协调发展”。
可以说，这⼀转变针对的主要是慢性病。慢性病与传染病的⼀个主要区别就是，传染病通常起病快，⽽慢性病的发⽣则需要较长的时间。以2型糖尿病的发⽣为例，通常是机体从正常的糖代谢阶段进⼊到⼀个对胰岛素敏感性降低的亚健康阶段，称为胰岛素抵抗；这个时候机体尚能通过增加胰岛素的分泌来进⾏代偿，并没有表现出临床症状；如果机体失去了代偿能⼒，就进⼊到⼀个称为“糖尿病前期”（Pre-diabetes）的⾼危期，此时⾎糖浓度增⾼到⼀个临界点；如果这种代谢异常状态进⼀步发展，机体就进⼊到糖尿病的临床阶段。我国研究⼈员在2013年发表的⼀项糖尿病流⾏病调查报告指出，我国⽬前糖尿病患者⼤约是1亿⼈左右，⽽处于糖尿病前期的⾼危⼈则接近5亿[8]。
由此可见，慢性病的形成是⼀个由健康状态逐渐向疾病状态转换的过程，在出现临床症状之前，会先出现亚健康状态或前疾病状态等各种过渡态。显然，这样⼀个发病前的亚健康“窗⼝期”给⼈们提供了抗击慢性病的重要机会。⼈们不应像过去那样，等到疾病出现了才去诊断和。例如，我们应该把抗击糖尿病的关⼝前移⾄5亿糖尿病前期的⾼危⼈，对他们进⾏早期监测和早期⼲预，让他们慢⼀点进⼊到糖尿病临床阶段，甚⾄让他们从疾病前期转归到正常状态。⽤汽车打个⽐⽅，汽车使⽤期间，如果你经常定期维护保养，那么车⼦出⼤⽑病的时间就会推迟；反之，如果不及时维护，只是⼀味地使⽤，它坏得就很快。中医有⼀个经典的说法，
叫“上医治未病”，就是说⾼明的医⽣在疾病发⽣之前就已经察觉，就要进⾏⼲预了。这个传统观点与今天提出要把抗击疾病的关⼝前移的理念⾮常⼀致。
抗击慢性病的关⼝前移，不仅从防治疾病的⾓度来说是“上策”，⽽且从社会经济的⾓度来看，也同样是“上策”。⼤部分慢性病⼀旦进⼊临床阶段，常常就是难以治愈，需要终⾝服药；更⿇烦的是，这些慢性病的预后往往很差，其发展期或并发症危害⼤，疾病后期的致死致残率⾼。因此，慢性病的往往“性价⽐”很低，投⼊多，获益少。⽽“关⼝前移”的策略则能够明显地提升抗击慢性病的“性价⽐”。⼀个流⾏的看法是，政府和社会在慢性病预防⽅⾯投⼊⼀块钱，相当于在⽅⾯投⼊六块钱。
从个体的⾓度来看，也可以得到同样的结论。不妨把享受⽣活视为“产出”，把健康的维护作
为“投⼊”，进⾏⼀下“投⼊产出⽐”分析：当我们⾝体处于健康状态的时候，维护健康的投⼊不多，并可以尽情享受⽣活，所以“投⼊产出⽐”⾮常理想；⼀旦得了慢性病，例如糖尿病，维护健康的投⼊就明显增加了，要去看病吃药，⽽⽣活上也有了各种限制，⽐如饮⾷要有所控制，“投⼊产出⽐”明显变差；如果疾病继续发展，例如糖尿病并发症出现，更多的费⽤投⼊到中，⽣活质量变得更差，如糖尿病眼病会导致失明；这时在个体健康⽅⾯的“投⼊产出⽐”就可想⽽知该有多糟。所以，不论是对国家与社会，还是对家庭和个⼈来说，把抗击慢性病的“战场”移⾄医院之外，都是⼀个更为经济合理的选择。
美国在2015年提出了要开展精确医学，其主要内容是要启动⼀个100万美国志愿者的队列研究，计划把这些个体在10年左右的期间内的⽣物医学数据都收集起来，分析他们的⽣理和病理变化过程和规律，进⽽为健康管理和抗击慢性病提供指导。美国⼈提出的这个精确医学项⽬的主要⽬标并⾮是关⼼疾病怎么诊断、如何，⽽是去关注个体如何从健康状态演化到疾病状态。由此可见，美国⼈发起的精确医学的主要⽬标正是要将抗击慢性病的关⼝前移。美国国⽴卫⽣研究院在2015年9⽉发布了有关这个100万美国志愿者队列研究的详细计划，称为“精确医学先导队列项⽬（Precise Medicine Initiative Cohort Program）”。值得注意的是，时隔⼀年，美国国⽴卫⽣研究院决定将该项⽬的名称改为“全民健康研究项⽬（All of Us Research Program）”，以此进⼀步强调这个项⽬的“⼤健康”特⾊。
两千多年来，⼈类社会在抗击传染病的基础上建⽴了典型的临床医学；⼈们形成了⼀种以“疾病为中⼼
”的思维习惯，“治病救⼈”是医学的⾸要任务。可以说“疾病”是这个临床医学时代的关键词。围绕着“疾病”，⼈们发展了从简单的听诊器到复杂的影像仪等各种诊断技术，以及⼿术、疫苗和药物等各种⽅法；建⽴了专门⽤于患者诊治的医院等就诊场所，创造了帮助患者和社会⽀付疾病费⽤的医保系统。
到了21世纪，⼈类进⼊了⼀个全新的“⼤健康时代”。对⼈类健康的主要威胁已经从传染病转变为慢性病，“关⼝前移”和“健康优先”是抗击慢性病更为合理、更为经济的策略。因此，在这样⼀个全新的健康医学时代，关键词应该改为“健康”。围绕着“健康”，我们需要发展出能够对机体病理变化进⾏早期监测的新技术，发展出能够维护健康和预防疾病的早期⼲预⽅法，建⽴起对个体全⽣命周期进⾏健康管理的社区系统，创造出能够⽀撑全社会以及个体对健康维护费⽤需求的健康保障系统。
⼈类社会的医学“重⼼”之转换
参考⽂献
[1] HvistendahlM. Can China age gracefully? A massive survey aims to find out. Science, 2013,341(6148):831-832.
[2] Schork N J. Time for one-person trials. Nature, 2015, 520(7549):609–611.
速率常数[3] Alexandrov L B, Nik-Zainal S, Wedge D C, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature, 2013, 500(7463):415-420.
[4]Wu S, Powers S, Zhu W, HannunY A. Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development. Nature, 2016, 529(7584):43–47.
[5] Wang Y, Waters J, Leung M L, et al. Clonal evolution in breast cancer revealed by single
nucleus genome sequencing.Nature, 2014, 512(7513):155–160.
[7] Zeevi D,Korem T, Zmora N, et al. Personalized nutrition by prediction of glycemic responses. Cell, 2015, 163(5): 1079–1094.
[8] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults. JAMA, 2013, 310(9):948-958.
感谢作者本⽂原载于《科学》杂志2018年第2期，⽂字略有修改。
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