大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HDMTX）指甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的给药剂量大于500mg/m2，常用于急性淋巴细胞白血病（acutely mphoblastic leukemia，ALL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）、骨肉瘤等疾病的一线化疗。目前，HDMTX在临床中存在较高的用药风险，且毒副作用表现出显著的个体差异，其相关代谢酶基因检测以及血药浓度监测时机、目标浓度等个体化用药方面亟待规范。
《中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南》（以下简称“指南”）是一部由北京大学第三医院药剂科发起，经中国药理学会药物监测研究专业委员会批准制订，由中国药学会循证药学专业委员会、中国循证医学中心和推荐意见分级的评价、制定与评估（GRADE）中国中心提供方法学支持的临床实践指南。指南的使用人为临床医师、药师、护师和其他相关者，目标人为接受HDMTX的血液恶性肿瘤或骨肉瘤患者。指南项目组成员包括指导委员会、共识专家组、制订工作组以及外审专家组。其中，指导委员会负责指南的重要决策，审核并批准推荐意见和指南发布；共识专家组由临床药学、血液肿瘤学、骨肿瘤学、循证医学及药物经济学等多学科专家组成，负责临床问题的确定与推荐意见共识的达成。
2017年5月，指南在国际实践指南注册平台上进行注册，注册号为IPGRP-2017CN021。指南项目组严格遵从临床实践指南的最新定义与世界卫生组织指南制订的方法学规范，在系统分析、梳理2.5万余篇研究证据的基础上，对HDMTX药物证据进行了循证评价和定性、定量整合，采用GRADE方法进行证据质量评价与推荐意见强度分级，并考虑了国内7家医院共计124例患者的意愿[3]，经过9家医院共计48位专家同行的外部评审后完成制订，最终形成了涵盖临床用药全流程的28条推荐意见，涉及用药前评估、预处理与常规给药方案、药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）、亚叶酸钙解救、不良事件管理等。指南全文于2022年2月发表于British Journal of Clinical Pharmacology期刊，指南编写组现就指南的推荐意见进行中文版本的总结和解读，以促进指南更好地在我国进行推广实施，为HDMTX全程个体化给药提供全面的技术支撑和使用建议。 1 证据分级与推荐强度
指南采用GRADE方法进行证据质量评价与推荐意见强度分级，即证据质量分为高、中、低、极低4个等级，推荐意见强度分为强推荐、弱推荐2个等级。推荐意见的强度主要基于对利弊的权衡，不完全依赖于证据质量。此外，对于必须在指南中形成推荐意见但已发表
文献证据有限的临床问题，通过综合临床经验与专家证据，参考已发布的专家共识或诊疗规范，并经指南指导委员会与共识专家组取得共识后形成推荐意见，在指南中将此类证据分级标记为“专家意见”。
2 推荐意见总结与解读
关于加快推进生态文明建设的意见指南推荐意见的总体框架见图1。
在多维度、全流程规范临床用药的前提下，个体化给药是指南的核心内容，药物基因检测与TDM是实现HDMTX个体化用药的“双臂”。用药前基因检测，可预先对患者的用药风险进行分层，如亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）活性重度减低提示HDMTX用药风险可能增加；用药后TDM，可监测实际后的血药浓度（CMTX），评估是否达到目标浓度范围并指导剂量优化，确保CMTX维持在安全有效的范围。
2.1 用药前评估
巴彬斯基征2.1.1 用药前评估肾功能的必要性
指南推荐意见1：推荐用药前常规检测肾功能，并将其作为个体化剂量调整的考虑因素之一（强推荐，低质量证据）。
乙酰胆碱受体约90％的MTX以原型经尿液排泄。HDMTX诱导的肾功能损伤与MTX及其代谢物7-羟基甲氨蝶呤（7-OHMTX）在肾小管中沉淀及MTX对肾小管的直接毒性作用有关。有2％～12％的患者可能发生急性肾损伤，肾损伤后可引起排泄延迟，导致药物蓄积，进而引起全身毒性反应。系统评价证据表明，用药前评估肾功能并调整药物剂量，可显著降低肝损伤、消
化道毒性和口腔黏膜炎等的发生风险（受篇幅所限，本文中的系统评价证据若无特别说明均可参见指南附件）。故指南推荐临床用药前常规完善血清肌酐等肾功能评估，并综合考虑患者既往化疗耐受性及是否合并使用了肾毒物，必要时应调整MTX剂量。对于基线肾功能不全的患者，水化碱化预处理、用药后进行TDM与肾功能监测对确保其用药安全尤其重要。此外，儿童和青少年ALL及骨肉瘤患者根据基线肾功能调整HDMTX初始剂量的方法参考国家卫生健康委员会发布的ALL及骨肉瘤诊疗规范，即当肌酐清除率分别为80～100、60～＜80、40～＜60、20～＜40mL/min时，MTX的剂量应分别下调至原剂量的80％、70％、50％、40％。
2.1.2 用药前评估肝功能的必要性
指南推荐意见2：推荐用药前常规检测肝功能，并将其作为个体化剂量调整的考虑因素之一（强推荐，低质量证据）。
HDMTX相关的肝功能损伤多表现为一过性转氨酶等实验室指标升高，但多次重复的HDMTX可能引起肝脏毒性累积。肝功能损伤的风险因素包括酒精性、病毒性以及脂肪性肝炎等病史。系统评价证据表明，HDMTX后患者的丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨
酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等指标水平显著升高，碱性磷酸酶（ALP）水平显著降低。故指南推荐临床用药前常规完善ALT、AST、GGT、ALP等肝功能指标检查，评估患者肝炎病史。目前国内外尚缺乏肝功能不全患者的MTX剂量调整方案，严重肝功能不全者应避免或谨慎应用HDMTX，并注意加强用药后定期肝功能监测。
2.1.3 用药前评估胸腔积液与腹水的必要性
指南推荐意见3：建议用药前评估胸腔积液与腹水。当积液量较大且必须使用HDMTX时，建议酌情减量并加强TDM，监测不良事件并及时处置（弱推荐，极低质量证据）。
当存在胸腔积液和腹水等第三间隙积液时，HDMTX在体内的药动学过程将发生变化。MTX可能在第三间隙积液中蓄积并从中缓慢流出，导致MTX终末半衰期延长，引起排泄延迟和其他严重不良事件[11]。胸腔积液和腹水等第三间隙积液被认为是HDMTX的潜在相对禁忌。故指南建议用药前评估胸腔积液和腹水情况，当积液量较大时，建议临床评估是否可抽取积液。若大量积液无法抽取，是否应用HDMTX取决于风险与获益的平衡；若继续采取HDMTX，建议酌情减少剂量，并对CMTX与不良事件进行更严密的监测。
2.1.4 用药前评估合并用药的必要性
指南推荐意见4：推荐充分评估合并用药情况，并谨慎联用如下药物——（1）影响MTX药动学的药物，包括竞争血浆蛋白结合的药物（如阿司匹林、苯妥英）和影响MTX清除的药物（如非甾体抗炎药、青霉素类、质子泵抑制剂、磺胺类、环丙沙星以及维生素C等影响尿液酸碱度的药物）等。（2）影响MTX药效学的药物，包括引起血液毒性、肾毒性、肝毒性的药物以及华法林、环孢素、氢氯噻嗪或其他与MTX具有不良相互作用的药物。必须联用上述药物时，需密切监测CMTX与不良事件（强推荐，中等质量证据）。
何鲁丽同志简历
MTX临床用药风险较高，药物相互作用复杂。基于对相关研究证据的系统评价，以及对药品说明书、Micromedex数据库的补充检索，指南将MTX药物相互作用类别归纳总结为药动学和药效学两大类，其中药动学方面的相互作用包括对MTX分布或排泄的影响。故指南推荐用药前应常规完善上述合并用药的风险评估，尤其警惕维生素C、质子泵抑制剂、利尿剂等化疗常用辅助药物对MTX的影响。鉴于HDMTX用药风险较高，应尽量避免联用具有潜在相互作用的药物，必须合并用药时需对CMTX与不良事件进行更严密的监测。
2.1.5 用药前检测代谢酶基因多态性的必要性
指南推荐意见5：血液恶性肿瘤患者可考虑检测MTHFR677C＞T（rs1801133）和1298A
＞C（rs1801131）基因多态性（弱推荐，中等质量证据）。
指南推荐意见6：特定情况下，血液恶性肿瘤患者可考虑检测ABCB13435C＞T（rs1045642）基因多态性（弱推荐，低质量证据）。
指南推荐意见7：不推荐血液恶性肿瘤患者检测SLC19A180A＞G（rs1051266）基因多态性（弱推荐，低质量证据）。
指南推荐意见8：不推荐骨肉瘤患者常规实施基因检测，必要时可考虑MTHFR与ABCB1相关基因检测（弱推荐，低质量证据）。MTX在体内的药动学过程以及患者疗效或不良反应的个体差异较大，相关代谢酶与转运体的基因多态性可能为重要的影响因素之一。因此，基因检测是HDMTX个体化用药的热点问题，也是指南推荐意见的重点。目前的药物遗传学研究多聚焦于HDMTX相关不良反应，尚缺乏足够的证据支持基因多态性与临床疗效的相关性，所以指南中有关基因检测的推荐意见仅基于安全性考虑。鉴于血液恶性肿瘤与骨肉瘤患者的MTX给药剂量与输注方案差异较大，指南对这2类人分别提供了推荐意见。
（1）对于血液恶性肿瘤患者：①MTHFR基因是HDMTX药物遗传学领域研究最广泛的基
因，该基因的突变可导致酶活性下降和叶酸代谢障碍，进而影响MTX等叶酸拮抗剂的药理活性。系统评价结果显示，有较多证据支持MTHFR677C＞T位点的单核苷酸多态性（SNP）与血液毒性、口腔黏膜炎毒性风险增加有关；②ABCB1基因编码的P-糖蛋白（P-gp）参与MTX细胞外排转运，一定数量的证据表明3435C＞T位点的SNP与肝脏毒性风险增加有关；③还原型叶酸载体（RFC1/SLC19A1）参与MTX向胞内转运，但现有证据不支持其基因80A＞G位点的SNP与HDMTX毒性相关。此外，患者意愿调查显示，86.90％的血液恶性肿瘤患者愿意接受基因检测。鉴于目前仍缺乏直接证据证实基因检测指导HDMTX用药的临床获益，也缺乏HDMTX基因检测的经济学证据，结合上述关联性证据的系统评价结果，指南建议可考虑进行MTHFR相关基因检测，必要时也可考虑检测ABCB13435C＞T，但不建议检测SLC19A180A＞G。药师应基于基因检测结果提供个体化用药解读与指导，对于用药高风险的患者可考虑酌情减量，并加强TDM与不良事件监测。
首要任务
（2）对于骨肉瘤患者：支持MTHFRC677T与HDMTX毒性关联的证据较为有限，其他基因位点与HDMTX毒性的相关性尚不十分明确。患者意愿调查显示，82.5％的骨肉瘤患者愿意接受基因检测。指南专家依据临床经验一致认为，骨肉瘤患者中HDMTX相关基因检测的临床获益尚不明确。因此，综合考虑现有证据、临床经验与经济成本，指南不建议对骨肉
瘤患者进行常规基因检测。对于骨肉瘤患者，尽管缺乏基因检测结果，但若规范开展TDM也有助于降低用药风险、促进个体化用药。yintu
2.2 预处理与常规给药方案
2.2.1 水化碱化的预处理方案
指南推荐意见9：推荐在HDMTX输注前12h或更早开始静脉水化碱化，并在用药前、用药期间及用药后持续规范地进行水化碱化（每日入量2.5～3L/m2，持续时间≥72h），直至CMTX低于0.1～0.2μmol/L（强推荐，中等质量证据）。
充分的水化和尿液碱化对维持MTX在肾小管的溶解度以及经肾清除是必要的。系统评价证据表明，提前12h或更早水化碱化与降低肾损伤发生风险有关，持续、充分的水化碱化与用药安全性改善和住院时间缩短有关。充分水化的定义为每日入量2.5～3L/m2，持续时间≥72h。
考虑到化疗可能引起患者的消化道反应，进而影响口服碳酸氢钠的吸收，结合临床可操作性，指南建议在静脉水化液体中加入碳酸氢钠，以实现尿液碱化。在临床实践中，建议临
床医师与护理人员在滴注HDMTX前12h或更早开始水化碱化。水化量可通过记录饮食与静脉滴注的入量进行估算，碱化可通过监测尿液pH判断是否达标。此外，监测出入量并维持平衡有助于以最低风险进行有效的水化作用。
2.2.2 尿液碱化的目标pH范围
指南推荐意见10：建议给药前、给药期间以及给药后维持尿液pH≥7.0（弱推荐，低质量证据）。
MTX及其代谢物7-OHMTX易在酸性条件下发生沉淀，引起急性肾损伤。系统评价证据与临床经验表明，尿液pH≥7.0可显著改善用药安全、减少肾损伤发生。在临床实践中，笔者建议每天常规监测尿液pH，直至CMTX达到安全范围（即低于0.1～0.2μmol/L）。对于发生排泄延迟或急性肾损伤的患者，建议增加监测频率，对尿液pH进行更严密的监测，并维持尿液pH≥7.5。
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