临床医学研究与实践2021年1月第6卷第1期
儿童急性淋巴细胞白血病（ALL ）是儿童造血系统中最常见的恶性疾病，约占儿童白血病的75%，其发生病因不清，可能与病毒、电离辐射、化学药物及遗传等因素有关。目前通过ALL 形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学（MICM ）诊断分型能够准确地预测该病的危险程度[1]，结合规范的化学，5年无病生存率达70%~80%[2]。随着患儿生存期的延长，髓外白血病的防治越来 越引起重视。应用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX ），并维持血药浓度≥16μmol/L ，缓解患儿病情的成功率高达90%以上[3]。但超大剂量的药物应用，其毒副反应也可导致患儿延误甚至死亡[4]。回顾性研究西北妇女儿童医院60例共233例次HD-MTX 的ALL 患儿，通过检查内生肌酐清除率（Ccr ）、调整HD-MTX 初始剂量，分析患儿排泄延迟及毒副反应发生情况，现将具体内容报道如下。 1资料与方法1.1一般资料
选取2015年4月至2019年5月我院收治的60例
ALL 患儿作为研究对象，其中男31例，女29例；年龄47d
至13.42岁，年龄中位数为4.33岁。纳入标准：确诊为ALL [2]；年龄1个月至18岁。排除标准：成熟B-ALL 、混合表型白血病（不包括ALL 伴有髓系表达）；为第二肿瘤、明确的慢性髓细胞白血病急变期；
继发于免疫缺陷；前1个月至1周使用糖皮质激素时间≥7d ，或3个月内有任何化疗史（除为解除压迫症状而采取的紧急放疗）。按照中国儿童肿瘤协作组（CCCG ）-ALL-2015要求，结合白血病MICM 分型，根据长春新碱（VCR ）、柔红霉素（DNR ）、左旋门冬酰胺酶（L-ASP ）、泼尼松（Pred ），即VDLP 诱导第19天，环磷酰胺（CTX ）、阿糖胞苷（Ara -c ）、巯嘌呤（6-MP ），即
DOI :10.19347/jki.2096-1413.202101028作者简介：温卓宇（1976-），女，汉族，陕西西安人，副主任医师，硕士。研究方向：儿童血液与肿瘤疾病。
Analysis of adverse reactions of different high dose methotrexate in the treatment of
childhood acute lymphoblastic leukemia
WEN Zhuoyu,CAO Yujun,YANG Hanfang,WANG Junlan,LI Zhifan,PAN Kaili
(Northwest Women's and Children's Hospital,Xi'an 710061,China)
ABSTRACT:Objective To analyze the adverse reactions of high dose methotrexate (HD -MTX)in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL).Methods A total of 60children with ALL admitted in our hospital from April 2015to May 2019were retrospectively selected as study objects.A
ccording to the CCCG-ALL-2015protocol,the children were divided into low risk group (28cases)and medium and high risk group (32cases).After VDLP and CAM chemotherapy,the initial MTX dose was adjusted according to Ccr,and 5g/m 2was given to the medium and high risk group and 3g/m 2was given to the low risk group for adequate application.The occurrence of delayed excretion and adverse
reactions in children with different MTX doses were compared.Results The proportion of children with delayed excretion in adequate dose group was higher than that in other dose groups.The incidence of delayed excretion in the medium and high risk group was higher than that in the low risk group (P <0.05).The incidence of adverse reactions in delayed excretion
group was higher than that in normal excretion group (P <0.05).Conclusion The higher the dose of MTX,the higher the incidences of delayed excretion and adverse reactions.
KEYWORDS:acute lymphoblastic leukemia;high dose;methotrexate;adverse reactions
不同大剂量甲氨蝶呤儿童急性淋巴细胞白血病的
毒副反应分析
温卓宇，曹玉军，杨韩芳，王君兰，李芝帆，潘凯丽
（西北妇女儿童医院，陕西西安，710061）
摘要：目的分析大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX ）的不同起始剂量儿童急性淋巴细胞白血病（ALL ）的毒副反应。方法
回顾性选取2015年4月到2019年5月本院收治的60例ALL 患儿作为研究对象，根据CCCG-ALL-2015方案，将其分为低危组（28例）和中高危组（32例）。在行VDLP 和CAM 化疗后，根据Ccr 调节起始MTX 的剂量，足量应用为中高危组给予5g/m 2，低危组给予3g/m 2。比较不同MTX 剂量下患儿排泄延迟及素毒副反应的发生情况。结果足量用药组排泄延迟人数占比高于其他剂量组。中高危组排泄延迟发生率高于低危组（P <0.05）。排泄延迟组毒副反应发生率均高于排泄正常组（P <0.05）。结论MTX 使用剂量越大，延迟排泄及毒副反应发生率越高。关键词：急性淋巴细胞白血病；大剂量；甲氨蝶呤；毒副反应中图分类号：R733.71文献标志码：A 文章编号：2096-1413(2021)01-0081-04
临床医学
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临床医学研究与实践2021年1月第6卷第1期
表1
不同MTX 剂量在所有ALL 患儿中的应用情况
组别总量30%
总量40%
总量50%
总量60%
总量70%
总量80%
总量90%
总量100%
合计低危组（n ）0103712584112中危组（n ）21971518461117高危组（n ）001010114占比
（%）0.86
0.86
4.29
4.29
9.87
12.88
4.29
弧面凸轮62.66
100.00
表2不同MTX 剂量中排泄延迟患儿的占比分析
组别总量30%
总量40%
总量50%
总量60%
总量70%
总量80%
磷酸三钙
总量90%
总量100%
合计中高危组（n ）00214911229低危组（n ）000001056占比
（%）0.00
0.00
5.71
2.86
11.43
28.57
2.86
48.75
100.00
表3
两组患儿44h 血浆MTX 浓度分布情况比较（n/%）
血药浓度中高危组（n=121）
低危组（n=112）χ2P <1μmol/L
92/76.03106/94.6415.780
平凡见证伟大0.000
≥1μmol/L
29/23.97
第二次经济普查6/5.36
CAM 诱导第21天，总第46天微小残留结果，将患儿
分为低危组（28例）和中高危组（32例），应用HD-MTX 共233例次。其中女患儿低危14例，中危14例，高危1例
（未上大剂量）；男患儿低危14例，中危16例（1人上了1次大剂量后放弃），高危1例。1.2方法
化疗方案为CCCG-ALL-2015方案，诱导缓解VDLP 和CAM 后，给予HD-MTX 化疗，防治髓外白血病的发生。化疗前，患儿血象应满足：中性粒细胞计数≥0.3×109/L 、
白细胞计数≥1×109/L 、血小板≥50×109/L ，肝功能应满足：谷丙转氨酶≤200U/L 、总胆红素≤34μmol/L 、直接胆红
素≤24μmol/L ，
并除外黏膜炎。按照协作组方案要求，根据Ccr 及为消除个体差异用体表面积校正后的Ccr 调整MTX 起始用量（足量为中高危组5g/m 2，低危组3g/m 2，每位患
儿每2周1次，共4次，因放弃及死亡少7次，共计233例次；若校正后的Ccr 70~85mL/min ，用总量80%；55~70mL/min ，用总量70%；40~55mL/min ，用总量50%；20~40mL/min ，用总量40%）[5]
。为防止药物延迟排泄及毒副反
应的发生，后续疗程的剂量根据上次44h MTX 血药浓度
结果加以调整：0.5~<1μmol/L 维持原剂量不变；<0.5μmol/L 加量20%（最大量低危不超过3g/m 2，中危和高危不超过5g/m 2）；≥1μmol/L 减量20%。MTX 化疗当天开始水化，每天3000mL/m 2，共4d ；第1天以MTX 总量的10%在30min 内泵入起到冲击，余量在23.5h 内泵入。冲击2h 以内行鞘内注射，并同时碱化尿液，给予5%碳酸氢钠5mL/kg ，
连用3d ，维持尿液pH 7~8，开始上药后计时，44h 采用酶联免疫检测法测MTX 血清药物浓度，
如≥1μmol/L ，为排泄延迟，<1μmol/L 为正常；42h 开始亚叶酸钙（CF ）解救，如毒副反应较重，可提前至36h 解救，CF 15mg/m 2，1次/6h ，共3次，如44h MTX 血药浓度<1μmol/L ，只解救3次，如≥1μmol/L ，则根据MTX 血药浓度，选用不同剂量的CF 持续1次/6h 解救，直至MTX 浓度<0.1μmol/L （如44h MTX 血药浓度>10μmol/L 或68h MTX 血药浓度>5μmol/L ，则CF 200mg/m 2解救并行血液透析）。比较不同MTX 剂母神
量下患儿排泄延迟及毒副反应的发生情况。1.3毒副反应分级情况
毒副反应判定参照WHO 抗癌药物毒副作用分级标
准，根据严重程度分为5个等级，分别为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，0级为无或者轻微，Ⅳ级最严重，≥Ⅱ级被认为是MTX 化疗相关毒副反应[4]。1.4统计学方法
应用SPSS20.0统计学软件进行数据分析，
计数资料用n/%表示，用χ2检验，以P <0.05为差异具有统计学意义。2结果
2.1不同MTX 剂量在所有ALL 患儿中的应用情况
根据Ccr 及MTX 的血药浓度，计算患儿所用MTX
量占总剂量的百分比，其中MTX 用足量的患儿（例次）最多，占总数的62.66%，其次为总量80%和70%的患儿。见表1。
2.2不同MTX 剂量中排泄延迟患儿的占比分析
共计35例患儿发生排泄延迟，
足量用药组排泄延迟人数占比为48.75%，80%和70%用药组中，排泄延迟人数
占比分别为28.57%和11.43%，以上三组中排泄延迟人数约占总人数的90%，与该组中所占人数较多成正比。见表2。
2.3两组患儿44h 血浆MTX 浓度分布情况比较
中高危组44h 血浆MTX 血药浓度≥1μmol/L 占比
高于低危组，即中高危组排泄延迟发生率高于低危组（P <0.05，表3）。
2.4患儿毒副反应发生情况分析
60例ALL 患儿共计接受了233例次HD-MTX ，
过程中发生了部分MTX 化疗相关毒副反应，见表4。
2.5排泄延迟组与正常组Ⅱ~Ⅳ级毒副反应发生率比较
根据44h MTX 排泄情况将患儿分为排泄延迟组
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3讨论
MTX是一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药，通过与二氢叶酸还原酶（DHFR）的结合可以阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，四氢叶酸在嘌呤、嘧啶核苷酸生物合成中能够发挥传递一碳基团的作用，故能抑制RNA、嘌呤核苷酸及DNA 的生物合成，能够达到影响肿瘤细胞生长与增殖的效果[2]。MTX的细胞毒作用是非选择性的，不仅能抑制肿瘤细胞，也能增加对正常细胞的毒性。外源给予叶酸（CF），可以越过MTX阻断的部位，使DNA和蛋白质的合成正常进行，从而起到解救作用，但在一定程度上也解救了肿瘤细胞，因此，监测MTX的血药浓度，制定个体化解救方案来控制CF的使用时间和使用剂量非常重要[6]。
刘辉等[7]认为，对首次使用MTX后24、36、42h给予CF解救，发现CF解救能减轻大鼠腹泻、皮肤溃烂等症状，降低病死率，对肠黏膜有保护作用，但与各解救时间相比较，差异无统计学意义，因而，在使用HD-MTX后42h延迟解救是安全可行的。本次研究中，无患儿因应用MTX的毒副反应重采用36h解救，均为延迟解救。延迟解救可以延长MTX在脑脊液及血液中的有效浓度，其持续时间越长，对肿瘤细胞的杀伤作用就越强。从本次研究统计出的数据可以看出，中高危组患儿出现延迟排泄的人数较多，其毒副反应发生率明显高于排泄正常组，差异具有统计学意义（P<0.05），与文献报道的44h的血药浓度和MTX的毒副反应呈正相关性相一致[2]。
MTX主要作用于增殖旺盛的细胞，故易引发口腔消化道黏膜炎症，肝脏和骨髓是MTX药物代谢和分解的主要场所，故期间易出现肝功能损害、骨髓抑制、继发感染[8]。与本次研究统计的常见不良反应基本一致，233例次中胃肠道反应最常见，Ⅱ~Ⅳ级毒副反应发生率为11.59%，骨髓抑制为11.16%，黏膜损害为8.15%，肝功能损害为7.73%，感染发热为6.01%，皮肤损害为3.86%，低于代艳等[9]报道的肝功能损害、口腔炎和胃肠道反应的发生率（分别为38.1%、42.0%和26.8%），也低于刘开运等[4]的报道（胃肠道反应占20.7%、骨髓抑制占20.1%、肝功能异常占12.5%、皮肤黏膜损伤占8.8%）。分析本次研究中不良反应发生率较低的原因，应与患儿HD-MTX前进行内生肌酐检查，根据矫正Ccr决定起始用药剂量，后根据血药浓度调整下次用药剂量以及过程中充分的水化、碱化有关，这大大的减少了不良反应的发生，缩短了住院时间，减轻患儿痛苦及家长的焦虑情绪。MTX
肾毒性主要是时间依赖性的肾小管细胞肿胀或死亡以及MTX代谢产物沉积造成肾小管阻塞，需大量水化，减少代谢产物在肾脏的沉积。文献报道，MTX的最少用量为总量的40%，当MTX的使用剂量超过1g/m2时，血浆药物浓度可达100μmol/L，这一浓度可使MTX穿过血脑及血睾屏障，杀伤庇护所白血病细胞，从而防治髓外白血病[10]。因MTX及其代谢产物可溶性较差，偏酸性，需碱化尿液并加大补液量，补水利尿。韩峰等[11]报道，当该药和其代谢产物的浓度超过0.002mol/L时，在酸性尿中（pH<5.5）沉积，而在pH>7时其溶解度可增加10倍。因此，应用HD-MTX时碱化尿液可明显降低排泄延迟发生率，降低酸性尿致肾损害的风险。本研究中的患儿无一例肾功能损害的发生，有可能和积极的水化、碱化有关，也有可能与样本量较少有关，在今后的临床工作中，将进一步跟进观察。Jensdottir等[12]观察到包括无糖可乐在内的10种不同可乐饮料具有相似的低pH（中值2.70，范围2.39~2.88），其含有高剂量的二氧化碳、、草酸和磷酸，在尿液中排出会导致尿pH的降低，会使MTX消除延迟。建议接受HD-MTX的患儿在给药前和给药期间24h内戒掉可乐饮料，直至完全消除药物。也有学者通过临床观察发现，应用HD-MTX期间口服高剂量的含叶绿素的保健品，会影响MTX的排泄，导致排泄延迟[13]。其它药物，如：质子泵抑制剂、非甾体抗炎药、水杨酸类、β-内酰胺类抗生素、磺胺类、氨基糖苷类等，均可影响MTX的清除[14]，故大剂量用药期间应避免接受以上产品。
综上所述，HD-MTX可引发患儿出现不良反应，但在按危险度选择剂量、按Ccr计算起始剂量、根据血清
表4患儿毒副反应发生情况分析（n=233，n/%）
类别0级Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级Ⅱ~Ⅳ级胃肠道反应177/75.9729/12.4522/9.445/2.150/0.0027/11.59黏膜损害201/86.2713/5.5810/4.297/3.002/0.8619/8.15皮肤损害210/90.1314/6.018/3.431/0.430/0.009/3.86肝功能损害150/64.3865/27.906/2.5812/5.150/0.0018/7.73骨髓抑制176/75.5431/13.304/1.725/2.1517/7.3026/11.16感染发热210/90.139/3.8614/6.010/0.000/0.0014/6.01
表5排泄延迟组与正常组Ⅱ~Ⅳ级毒副反应发生率比较（n/%）
类别排泄延迟组（n=35）排泄正常组（n=198）字2P
胃肠道反应11/31.4316/8.0815.8250.000
黏膜损害8/22.8611/5.5611.8880.003
皮肤损害4/11.435/2.53 4.1780.031
肝功能损害6/17.1412/6.06 5.1240.036
骨髓抑制10/28.5716/8.0812.5970.002
感染发热6/17.148/4.049.0410.009
（35例次）与排泄正常组（198例次）。排泄延迟组毒副反应发生率均高于排泄正常组（P<0.05，表5）。
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药物浓度调整后续量、CF的解救剂量和次数、常规水化及碱化后，可明显减少毒副反应的发生，增加患儿的依从性，做到个体化，最大限度地发挥MTX在防治儿童ALL髓外复发中的作用。
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切除肿瘤、清扫淋巴结，实现目的。近年来，相关医学研究表明，开腹手术本身具有有创性，同时具有较大的术中出血量、较长的术后恢复时间。此外，开腹手术术后遗留显著瘢痕，如果患者切口愈合差，会延长其住院时间，并对腹部美观造成不良影响，在一定程度上对患者产生困扰。而腹腔镜下宫颈癌根治术则能够对这些缺陷进行弥补，具有多方面的优越性。相关医学研究表明，腹腔镜根治性子宫切除术比开腹根治性子宫切除术更能有效缩短宫颈癌患者的手术时间、术后排气时间、住院时间，且不会增加患者术后并发症[5]。
子宫所在的盆腔内布满了大大小小的淋巴结和淋巴管，因此，宫颈上的肿瘤细胞一旦穿透淋巴管壁，可以随着淋巴液被带到各个淋巴结。通过全面的盆腔淋巴结清扫，临床才能将可能转移的肿瘤全部切除。宫颈癌淋巴结清扫的意义并不只在于将肿瘤切除，还可以通过病理确定淋巴结转移的位置、数目，这也是非常重要的。因为除了手术以外，临床还有许多抵抗肿瘤细胞的手段，放疗就是其中最重要的一种。本研究结果显示，腹腔镜组的手术时间长于开腹组，术中出血量少于开腹组，术后肛门排气时间、住院时间均短于开腹组（P<0.05）；两组的留置导尿管时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。腹腔镜组的髂血管旁淋巴结数、股深淋巴结数、闭孔淋巴结数及淋巴结清扫总数均多于开腹组（P<0.05），说明在早期宫颈癌的中，腹腔镜根治性子宫切除术对患者损伤较小，患者术后具有较快的肠道功能恢复速度。究其原因为腹腔镜手术具有较大的视角、较高的灵活性，能够及时
发现小血管出血并电凝止血。超声刀切割具有较小的损伤，术后具有较少的粘连，患者具有较快的愈合速度、较高的安全性。同时，能够有效避免肠道刺激，为患者尽可能早地下床活动、排气提供有利条件[6]。本研究结果还显示，两组的术后并发症总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），究其原因为腹腔镜手术具有较小的创伤，尤其是在盆腹腔粘连、肥胖患者的中能够降低切口感染、脂肪液化、尿潴留的发生率，加快患者术后恢复速度。此外，还能够将盆腔自主神经保留下来，且具有较小的瘢痕，患者较易接受[7]。
综上所述，腹腔镜根治性子宫切除术宫颈癌的临床效果显著，可减少术中出血量，缩短术后肛门排气时间及住院时间，提高淋巴结清扫数，且安全可靠。
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