大白鲨光驱ICU获得性衰弱的发病机制及诊治进展
摘要：ICU获得性衰弱（Intensive Care Unit-Acquired Weakness，ICU-AW）是重症监护病房中一个突出而常见的问题。来自世界各地医疗机构的数据显示，ICU获得性虚弱（ICU-AW）的发病率在25%-31%[1]，其中，每年约新增325-620万名患者。其病因复杂，预后差，预防ICU获得性衰弱对患者的康复、提高患者的生活质量、减轻社会的负担极其重要。虽然ICU获得性衰弱（ICU-AW）已经得到了医护人员的普遍关注，然而很少有文献对此进行系统研究，所以对于ICU获得性衰弱概念、临床表现、发病机制、危险因素、临床诊断及干预还不是特别清楚，因此，本文就ICU获得性衰弱结合国内外研究进展进行综述。 关键词：ICU获得性衰弱，危险因素，发病机制，诊断，，综述
1. ICU获得性衰弱的概念及其危害性
ICU获得性虚弱（ICU-AW）被定义为“危重病患者临床上发现的虚弱，除危重病外没有其他可能的病因”，有别于格林-巴利综合征或其他可能导致和急性神经肌肉疾病导致的肌无力，指南指出，严重疾病期间和之后的严重肌无力被称为重症监护病房获得性肌无力（I CU-AW）[2]。它是重症监护室最常见的神经肌肉并发症，其实质是一种骨骼肌功能的障碍，患者经过长时间卧床、镇静镇痛及原发病的影响使患者肌肉功能紊乱，从而导致肌力下降，其临床特征为对称性、迟缓性四肢肌力下降，几乎可以影响所有四肢肌肉和呼吸肌，但面部肌肉几乎不受影响，以近端肢体无力为主要表现，患者可出现腱反射减弱、呼吸肌功能障碍、脱机困难[3]。一旦发生，可使病情迁延、患者运动能力降低。呼吸肌无力直接影响患者脱机，导致拔管延迟，从而使患者机械通气时间延长，增加住院时间。四肢肌肉功能障碍往往导致患者生活质量下降，增加病死率甚至慢性残疾。ICU获得性衰弱患者，出院后通常会并发严重的后遗症, 部分患者甚至完全恢复后，仍存在一定程度周围神经病变及全身肌肉萎缩，包括四肢偏瘫或者截瘫, 甚至造成终身残疾，严重影响患者生活质量及预后。
2. ICU获得性衰弱的发病机制
由于发病机制复杂且目前对于ICU-获得性衰弱（ICU-AW）的动物实验极少，对其病理生理过程及发生机制的研究有待进一步研究。Witteveen, E、刘芙蓉等人认为ICU-AW发病机制与持续性炎症、免疫抑制及高分解代谢相关，即持续性炎症-免疫抑制和分解代谢综合征
gotfrag（persistent inflammatory response,immunosuppressive catabolism syndrome ,PICS）[4-5]。机体在遭受创伤或感染时会出现一系列应答，包括早期全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS）以及伴随发生的拮抗代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS），后者可以抑制SIRS，从而恢复炎症的稳定状态。但随着病情的进展，二者互相影响，将出现混合性拮抗反应综合征（mixed antagonist response syndrome,MARS），从而导致多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）的发生，而持续性炎症反应-免疫抑制-分解代谢综合征（PICS）正是由此演变出的一个概念。随着ICU-AW研究的进展，Minnaard, R等[6]发现由细胞因子和微循环缺陷引发的局部免疫激活等分子机制同时伴有肌源性和神经源性损伤，从而增加了弄清其主要发病机制的难度。
2.1炎症与免疫抑制
在严重疾病期间，炎症（细胞因子）和代谢途径的改变会恶化肌肉功能。多项前瞻性研究发现，脓毒症是ICU-AW发生的重要的独立危险因素。在一项脓毒血症大鼠ICU-AW模型动物实验中发现[7]，多种内/外源性刺激激活炎症小体NLRP3，活化后的NLRP3炎症小体通
过NBD结构域形成多聚体，募集caspase-1并水解其非活性片段，活化后的caspase-1可切割IL-1β和IL-18的前体，产生相应的成熟细胞因子，还能诱导细胞的炎症坏死和组织细胞凋亡，从而参与ICU-AW的发生。由此，全身性炎症反应综合征（SIRS）222和/或重要脏器炎症损害过程中产生的细胞因子可能是造成肌肉组织损伤的机制之一。然而，目前暂无相关动物实验及文献分析表明免疫抑制具体机制，可能与活化的细胞因子导致淋巴细胞个数出现相应的改变，影响免疫应答等导致免疫抑制。
2.2分解代谢机制
ICU-AW可由重症多发性神经病（CIP）、重症肌病（CIM）或肌肉废用性萎缩单独或联合引起[8]，其本质是一种骨骼肌的功能障碍，骨骼肌的功能状态与免疫功能、能量代谢相关，而微血管、离子通道功能障碍和生物能的改变等以复杂的方式相互作用，使蛋白质合成和分解之间不平衡，造成ICU-AW的发生，最终导致肌力丧失和/或肌肉萎缩。而肌肉萎缩是由于肌肉蛋白质的合成和不受控制的降解之间的不平衡而发生的。在危重病人中，肌肉萎缩主要是由于四肢和躯干肌肉中大量丢失肌球蛋白和肌红蛋白相关蛋白所致，泛素-蛋白酶体系统、钙蛋白酶、半胱天冬酶3和自噬-溶酶体系统是主要的四个蛋白水解系统。此
外，有研究表明神经肌肉病变（NMJs）、线粒体、Ca+离子失调和运动神经元损伤可能在ICU-AW发病机制中发挥关键作用[9]。
3. ICU获得性衰弱的危险因素
当前，国内外研究中尚未能完全阐明ICU-AW的病因及发病机制，对于疾病的早期识别和诊断增加了困难，且对ICU-AW的干预手段无标准的方案，因此早期识别ICU-AW的危险因素并加强干预对预防其发生具有重要意义。ICU患者通常有多种继发性病理生理改变，因此在研究危险因素时，往往存在混杂因素。许多研究表明，ICU-AW的发病率因年龄、性别、原发疾病和而异，几乎所有ICU内措施，包括药物因素、器械使用等因素，如高血糖、卧床状态、长期机械通气、使用糖皮质激素（GCs）、神经肌肉阻断剂（NMBA）、镇静镇痛药物和血管活物，均可影响ICU获得性虚弱的发生，当合并脓毒症、全身炎症反应综合征、尤其是多器官功能障碍、肾功能衰竭和肾替代等均会增加ICU-AW的风险[8]。
3.1患者因素
也门冲突
患者因素包括患者年龄、性别、原发疾病、既往史等，年龄越大，患者并发肌肉萎缩的可能性也越大。一项荟萃分析表明[10]，年龄、APACHE II评分可作为ICU-AW的重要危险因素，其中年龄可作为独立危险因素。也有研究结果显示[11]，女性患者相比男性患者更易发生肌肉萎缩，性别为发生ICU-AW的一项独立危险因素，可能与内分泌代谢系统可以对肌肉蛋白的合成、分解代谢产生影响相关。由此可见，年龄、性别、身体基本情况及APACHE II评分为ICU-AW的危险因素，这与张娴等人[12]对于ICU获得性衰弱的危险因素研究一致。
3.2长期制动
当患者长期卧床时，各种刺激会减少，系统或局部生理功能下降，还可出现关节挛缩、肌肉萎缩、肺部感染、褥疮、深静脉血栓形成、便秘等症状。除了结构变化外，肌力也显著下降。当一个健康的成年人卧床不起时，肌肉力量每天减少1%。长期肌肉不活动导致线粒体功能改变，导致活性氧（ROS）增加，导致肌肉萎缩和功能障碍[2]。由此可见，长期制动为ICU获得性衰弱的危险因素之一。
3.3有创机械通气持续时间
ICU-AW在机械通气患者中非常常见，且发病率较高。大量研究显示，机械通气的持续时间是ICU-AW相关的危险因素。美国胸科学会对成人重症监护病房ICU-AW的诊断指南中指出难以脱机和机械通气时间延长与ICU-AW发生相关[1]。也有一项机械通气患者ICU获得性衰弱风险评估表示，机械通气持续时间长（≥10天）的患者ICU-AW的发生率更高[13]。
3.4脓毒症、全身炎症反应综合征（SIRS）、MODS及持续时间：
脓毒症（sepsis）、全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官障碍的存在和持续存在对ICU-AW的发生起着核心作用。脓毒症在过去被认为是ICU-AW的独立危险因素，据报道70%以上的脓毒症患者发生ICU-AW[5]，但最近研究表明，急性胰腺炎、多发伤和无脓毒症的心脏骤停患者也可发生MODS，因此，脓毒症是不是ICU-AW的独立危险因素仍需进一步研究。多器官功能障碍（MODS）是一种临床综合征，严重感染、创伤、大手术或病理性产科并发症后两个或多个器官功能同时或相继发生障碍，是ICU-AW最常见的危险因素之一。当患者长期处于MODS状态时，其发生ICU-AW的概率会增加。
3.5内分泌代谢功能紊乱
高血糖是指空腹血糖水平高于正常值（3.9–6.1 mmol/L），随机血糖大于11.1mmol/L。尽管葡萄糖是危重病人的一种高效营养素，但在应激状态下可能会发生过度积累，导致过度炎症反应、补体活性降低、免疫系统失衡和线粒体损伤，有研究表明，高血糖影响呼吸肌功能，导致ICU获得性呼吸肌无力，增加患者死亡率[14]。糖皮质激素（GCs）不仅调节碳水化合物、脂质和蛋白质的生物合成和代谢，而且具有强大的抗炎和抗纤维化作用，可迅速感染性休克。然而，GCs对骨骼肌有直接分解代谢作用，长期使用会导致II型肌纤维萎缩和近端肌无力。Yang T等人表明一株紫丁香教学设计[15]34%的脓毒症患者和45%的非脓毒症患者在使用GC后出现ICU-AW。
3.6镇静镇痛、肌松及神经肌肉阻断剂（NMBA）的使用
ICU的患者通常需要采用有创机械通气、有效的镇静镇痛，患者一般处于完全或近乎完全的制动状态, 各种生理功能和营养状况均较差, 严重影响肌蛋白的合成与分解平衡, 更易出现肌肉衰弱。神经肌肉阻滞剂在ICU中，可用于紧急插管、ARDS、哮喘状态、颅内压或腹内压升高以及心室颤动相关心脏骤停后的性低温等。Brunello等人[16]研究表明NMBA与神经肌肉功能障碍有一定的相关性且长期使用增加了肌肉萎缩的风险，类似于去神经治
疗。同时，也有研究认为这些结果受到混杂因素的影响，NMBA的使用应该不受限制。因此，神经肌肉阻断剂（NMBA）的使用是否为ICU-AW的危险因素需要进一步研究。
4. ICU获得性衰弱的诊断
ICU-AW是一种临床诊断，目前，ICU-AW的临床评估标准有限，尚无统一的诊断标准。
4.1 医学研究委员会评分（MRC）和握力测力法
当前临床上主要以医学研究委员会评分（MRC）和握力测力法作为诊断的金标准。医学研究委员会评分（MRC评分）被广泛用于其评估和诊断使用MRC，对身体左右两侧12个肌肉的肌力进行评估，然后将各部分得分合并为总分，从而得出运动功能的总体估计。有文献指出，握力测力法能够为ICU-AW的诊断提供简单而准确的方法。然而，MRC评分和握力测力法这两种测试都是意志测试，要求患者保持清醒的状态，并且能积极的配合与合作，由于谵妄、昏迷、疼痛和镇静药物的使用，它们通常不能用于ICU。在这些情况下，非意志测试例如肌电图、超声等可以为诊断提供有用的线索。
4.2肌电图（EMG）
电算化软件肌电图（EMG）是一种选择方案，它可以减少医疗专业人员的主观错误，Feng, H等人[17]的研究表明，ICU-AW患者的肌电图检查显示，其神经传导检查结果主要表现为复合肌肉动作电位（CMAP）和感觉神经动作电位（SNAP）振幅降低，传导速度减慢。然而，肌电图在临床中却并不经常使用，因为它耗时且成本高，所以我们需要更为适合临床的工具来协助诊断。
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