HER-2阳性乳腺癌的新辅助现状及展望作者：张艳秋王昳凡王简综述, 殷咏梅审校 单位：南京医科⼤学第⼀附属医院肿瘤科
祁有山殷咏梅教授，主任医师，博导，现任南京医科⼤学第⼀临床医学院副院长，江苏省⼈民医院肿
瘤科科副主任，中国临床肿瘤学会（CSCO）执委；CSCO青年专家委员会副主委；卫⽣部特殊药品管理和临床合理应⽤项⽬培训专家；中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会第⼀届委
员会常务委员；中国抗癌协会肿瘤靶向专业委员会第⼀届委员会委员；中国抗癌协会乳腺
癌专业委员会（CBCS）委员；江苏省抗癌协会化疗专业委员会学术指导委员；江苏省医学会肿瘤化疗与⽣物分会委员，江苏省抗癌协会理事等。 约15％～20％的患者存在 HER-2 基因的扩增及其编码蛋⽩的过表达，与肿瘤侵袭性强、复发
率⾼有关，其预后不良。且HER-2过表达的患者对内分泌和标准化疗的效果均不佳，
抗 HER-2 单克隆抗体曲妥珠单抗在术后辅助和晚期乳腺癌中的应⽤改善了这部分患者的预后。 在新辅助中，曲妥珠单抗联合化疗能够显著提⾼患者的pCR 并改善患者的预后。近年来除 了曲妥珠单抗，其他抗 HER-2 靶向药物，如拉帕替尼、帕妥珠单抗等在晚期乳腺癌中的获益推选址模型
动了其在新辅助中的应⽤，本⽂将对HER-2 阳性乳腺癌的新辅助进⾏简要综述。
化疗联合靶向
1. 曲妥珠单抗＋化疗
曲妥珠单抗是⼀种特异性针对HER-2的⼈源化单克隆抗体，可与HER-2受体胞外结构域Ⅳ区结合，从⽽阻断 HER-2基因表达。众多临床研究探索新辅助化疗联合曲妥珠单抗的临床疗效。结
果⼀致显⽰，与单纯新辅助化疗相⽐（病理完全缓解率为17％～29％），化疗联合曲妥珠单抗可提⾼新辅助的病理完全缓解率（26％～65％），并且不同的化疗⽅案均能从联合中
获益。基于各项新辅助临床研究结果，曲妥珠单抗联合化疗成为HER-2 阳性乳腺癌新辅助
的标准⽅案。术后辅助化疗⽅案均可⽤于新辅助化疗⽅案。
2.拉帕替尼＋化疗
帕替尼是是⼀种新型的、可逆的酪氨酸激酶抑制剂(TKI) ，能同时有效抑制表⽪⽣长因⼦受体（EGFR）
和HER-2两者的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路传导。⼏项随机对照临床研究
⽐较新辅助化疗联合拉帕替尼或曲妥珠单抗HER-2阳性乳腺癌的病理完全缓解率，结果显⽰，拉帕替尼疗联合化疗疗效劣于或不优于曲妥珠单抗联合化疗，但拉帕替尼的⾎液和消化道
毒副反应明显⾼于曲妥珠单抗。在 NeoALTTO、CHER-LOBＣ以及NSAMPB41研究中，拉帕
替尼或曲妥珠单抗联合化疗的病理完全缓解率相近，但拉帕替尼组的毒副反应明显较曲妥珠单
抗组严重。因此，在没有远期疗效数据的情况下，不建议拉帕替尼联合化疗作为新辅助⽅案。
3.来那替尼＋化疗
来那替尼（Neratinib）与拉帕替尼相似，是⼀种⼝服的不可逆的TKI，对HER-1、HER-2和HER-4的细胞内酪氨酸激酶区都有抑制作⽤，并对曲妥珠单抗失败的 HER-2阳性晚期乳腺
癌患者有效。在Ⅱ期临床研究 I-SPY2中，研究⼈员使⽤适应性随机试验⽐较标准新辅助化疗联
合来那替尼与曲妥珠单抗联合化疗对照组的疗效，结果显⽰，对于HR阴性/HER-2阳性患者，
碳化钨来那替尼联合化疗的平均估算病理完全缓解率为56％，⾼于对照组的33％，Ⅲ期试验成功的最
终预测概率为79％，最常见的3～4 级毒副反应为腹泻且可控。该研究指出，来那替尼联合标准化疗新辅助HR阴性/HER-2阳性患者的病理完全缓解率可能较曲妥珠单抗联合标准化疗⾼，并迅速推动Ⅲ期临床研究的开展。来那替尼能否改变HR阴性/HER-2阳性阳性乳腺癌⽬前的标准新辅助⽅案有待进⼀步研究。
4.T-DM1
T-DM1是新型抗体?药物耦联物，由抗微管药物 T-DM1 连接到曲妥珠单抗上，具有曲妥珠单抗类似的⽣物活性，能特异性地将强抗微管药物DM1释放到 HER-2过表达的肿瘤细胞中。T-DM1在HER-2阳性晚期乳腺癌中的疗效明确，NCCN指南将T-DM1作为既往接受过曲妥珠单抗的HER-2阳性乳腺癌的⾸选⽅案。T-DM1在晚期乳腺癌中的作⽤促进其在早期乳腺癌辅助或新辅助领域的研究。⼀项单臂多中⼼开放性临床研究TDM4874ｇ评估了T-DM1辅助和新辅助HER-2阳性早期乳腺癌患者的疗效和安全性，结果显⽰，化疗联合 T-DM1新辅助的病理完全缓解率为56.0％，其中HR 阳性患者的病理完全缓解率为51.7％，HR阴性者为61.9％。该研究表明T-DM1是 HER-2阳性乳腺癌安全有效的新辅助⽅案，有待Ⅲ期临床研究进⼀步证实。
双靶向药物
1.曲妥珠单抗＋拉帕替尼
研究显⽰拉帕替尼和曲妥珠单抗双靶向联合新辅助化疗能显著提⾼病理完全缓解率。Ⅱ期临床研究CHER-LOB ⽐较了新辅助化疗联合曲妥珠单抗或拉帕替尼或同时联合曲妥珠单抗和拉帕替尼的病理完全缓解率，结果显⽰，双靶向较其中任⼀单靶向新辅助的病理完全缓解率⾼，双靶向联合化疗新辅助较单靶向将病理完全缓解率提⾼了80％，提⽰联合抗HER-2 的优越性。Ⅲ期临床研究NeoALTTO 结果同样显⽰，较曲妥珠单抗或拉帕替尼联合化疗，拉帕替尼和曲妥珠单抗双靶向药物联合化疗在新辅助中获得更⾼的病理完全缓解率。
2.曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗
帕妥珠单抗系第 2个继曲妥珠单抗后⽤于针对 HER-2阳性乳腺癌的单克隆抗体。帕妥珠单抗可以结合HER-2受体的胞外结构域Ⅱ区，从空间上阻断HER-2异⼆聚体的形成，从⽽抑制由受体介导的肿瘤发⽣。基于各项试验结果，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛已被美国⾷品与药品监督管理局（FDA）批准⽤于肿瘤直径 ≥2cm 或淋巴结阳性、 HER-2 阳性乳腺癌的新辅助。
3.曲妥珠单抗＋阿法替尼
阿法替尼是不可逆的泛-HER家族受体抑制剂，不可逆地与ErbB1 、ErbB2和ErbB4激酶域共价结合，并且不可逆地抑制酪氨酸激酶⾃⾝磷酸化，导致表⽪⽣长因⼦受体（ErbB）信号下调。DAFNE 是⼀个开放性的Ⅱ期临床研究，评估化疗联合阿法替尼和曲妥珠单抗新辅助Ⅱ/Ⅲ期HER-2阳性乳腺癌的
疗效和安全性，以明确泛-HER家族受体抑制剂是否能够更充分地抑制HER-2信号通路并提⾼pCR，结果显⽰，阿法替尼联合曲妥珠单抗和化疗的病理完全缓解率为49.2％。与既往双靶向药物新辅助研究的病理完全缓解率相近，并未显⽰出其优越性。
4.曲妥珠单抗＋贝伐珠单抗
管内⽪⽣长因⼦（VEGF）抑制剂联合曲妥珠单抗的新辅助化疗⽅案的疗效也⼀直备受关注。基于各项临床研究结果，⽬前对于贝伐珠单抗联合曲妥珠单抗在新辅助中的作⽤及地位尚不明确，仍需进⼀步研究。
吉林工业大学
5.T-DM1＋帕妥珠单抗
近期在全美癌症研究协会（AACR）2016年年会公布的I-SPY2研究显⽰，新辅助HER-2阳性乳腺癌⽅⾯， T-DM1联⽤帕妥珠单抗⽅案的病理完全缓解率率优于紫杉醇联合曲妥珠单抗⽅案。⽬前Ⅲ期临床试验正在进⾏中。另外还有⼀些评估T-DM1联合或不联合帕妥珠单抗⽤于新辅助的Ⅲ期试验正在进⾏，同时也期待更多的毒性更⼩的药物与T-DM1联⽤，包括免疫和其他靶向。这些临床试验的结果将为 HER-2阳性乳腺癌的新辅助提供新的依据。
乳腺癌的新辅助
许多研究表明HER-2阳性患者的抗HER-2疗效以及 pCR的预后作⽤受HR状态的影响。针对 HR 阳性 /HER-2阳性这⼀亚型乳腺癌患者的新辅助，⼀些新临床研究正在进⾏。
Ⅱ期临床研究ADAPT 旨在⽐较T-DM1＋AI 或 TAM（ A 组）、T-DM1（ B 组）、曲妥珠单抗＋AI或 TAM（ C 组）在新辅助中的疗效，中期分析数据显⽰：3组的病理完全缓解率分别为40.5％、45.8％和 6.7％，A 或 B 组与C 组之间的差异具有统计学意义，但 A、B组之间的差异不⼤。探索性分析发现，绝经前患者在T-DM1中加⼊内分泌是有获益的，⽽绝经后患者则未显⽰出获益，但⽬前的数据尚不成熟，需最终数据证实。另⼀个Ⅱ期临床研究 PER-ELISA将探讨曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合来曲唑新辅助HR 阳性/HER-2阳性早期乳腺癌的疗效（NCT02411344）。随机Ⅲ临床研究NSABP B52将⽐较多西他赛＋曲妥珠单抗＋卡铂＋帕妥珠单抗联合或不联合内分泌（TCH＋P±内分泌）新辅助HR 阳性/HER-2 阳性乳腺癌的疗效，并探究可能的作⽤机制。如前所述，对于HR阳性/ HER-2阳性患者，pCR并不能很好地预测预后，并且预后受辅助内分泌的影响，因此需要发掘相关的预测性⽣物标志物，进⼀步优化 HR 阳性/HER-2 阳性乳腺癌的新辅助策略。
⼩结与展望
新辅助作为⼀种有效的⽅式，能明显改善局部晚期乳腺癌、炎性乳腺癌的远期预后，同时能提⾼保乳率，增强患者对的信⼼。在靶向药物飞速发展的今天，新辅助模式为验证这些
林县五人照片新药或新的措施提供了⼀种更⾼效的研究平台。不断问世的分⼦靶向药物为乳腺癌新辅助带来了新的希望和新的⼿段，但是这些分⼦靶向药物疗效和安全性仍需更深⼊的探讨，未来将得到更多的依据。pCR是新辅助的⼀个⾮常重要的指
标，NSABP-B18、NSABP-B27等研究都清晰地证实了这⼀点。当患者达到pCR 时，可以获得更长的⽣存期。但在不同亚型中，pCR 有着不同的价值。在 HER-2阳性乳腺癌患者中，达
到 pCR预⽰着⽣存预后很好，⽽在Luminal 型乳腺癌中情况却不同。对HR 阴性和HER-2阳性患者，双靶向药物抗HER-2 越来越重要，双靶向仍然是早期HER-2 阳性乳腺癌⾮常有前途的选择，根据⽅案的获益、副作⽤和成本指导临床，从现有证据去研究和确定最有效的经济最优的⽅案将会有⼀定的困难，但值得我们去挑战对于HR 阳性和HER-2阳性乳腺癌患者，内分泌联合抗 HER-2新辅助⽬前在乳腺癌新辅助中仍存在较多争议之处，尚未达成共识，如新辅助前后疗效的检测、相关病理预测指标的研发、功能影像的应⽤等，随着疗效提⾼及预后相关指标研究的进步，相信新辅助必定能够推动局部进展期乳腺癌的个体化，提⾼患者的⽣存率。
节选⾃：中国肿瘤临床 2017 年第22 卷第3期制定和制订的区别
肿瘤医学论坛综合整理
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