王刚，邓存良【关键词】 肝纤维化; 肝硬化; 肝星状细胞; 丝裂原激活蛋白激酶看穿食品包装上的噱头
肝纤维化的发生机制是个复杂的过程，众多因素引起机体释放大量炎性因子激活了各种致纤维化通路（TGF-β1、CTGF、MAPK等)活化了肝星状细胞，上调细胞外基质的合成和分泌，并使其降解减少，最终导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)是所有真核生物细胞将信号从感受器传递到细胞的主要信号转导通路。本文就MAPK通路与肝纤维化的发生作一综述。 1 有丝分裂原活化蛋白激酶家族 MAPK是细胞浆内一类高度保守的丝氨酸蛋白激酶［1］，哺乳动物细胞中MAPK主要包括细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated protein kinase，ERK)、C-Jun氨基末端激酶(C-Jun amino-terminal kinase，JNK)、P38MAPK和ERK5／BMK1(big MAPK1)四个亚族。真核细胞内已确定4条MAPK信号转导通路，即细胞外信号调节激酶1／2(ERK1／2)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路、p38MAPK通路以及细胞外信号调节激酶5(BMK1／ERK 5)通路［2］。介导细胞生长、发育、增殖、分化、老化及死亡全过程等多种生理过程。MAPK 家族级联反应包括顺序激活的MAPKKK(MAPK Kinase Kinase)，MAPKK(MAPK Kinase)和MAPK。MAPK／ERK信号通路中发挥MAPKKKK作用的H-ras表达始终处于较高水平，A-raf(MAPKKK)、MEK2(MAPKK)、ERK1(MAPK)等上下游激酶的转录也显着上调，相应的抑制因子(ras抑制物)mRNA则大幅度减少。MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化；进而MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化活化，活化后的蛋白激酶转移至核内激活相应的基因受体，进而促进相应基因的表达。
1．1 ERKl／2通路
ERK1／2信号通路(Ras→Raf→MEK1∕2→ERK1／2)是经典的MAPK信号转导途径，能被生长因子、血清及佛波酯等外界刺激激活。在MAPK／ERK信号通路中，Raf与Ras等上游分子结合，选择性激活MEK。活化的MEK识别“Thr-X-Thr”模序而激活ERK。ERK转入核内，进一步激活核因子NF-KB、c-Myc、c-Jun、c-Fos、Etsl、Elk1、Sap、Tal、CREB和Stat等转录因子，抑制Myb、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)，催化雌激素受体(ER)、表皮生长因子受体(EGFR)的磷酸化，使细胞从GO期进入G1期，从而调控发育、分化、凋亡及细胞功能同步化，尤其对细胞增殖具有关键意义［3］。
JNK通路
中岛敦 c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)家族,属于进化上保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。以JNK为中心的JNK信号通路可被细胞因子、生长因子、应激(如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤)等多种因素激活. 激活MAPKKs的MAPKKKs目前确认的有MEKKs，混合连接激酶(mixed lineage kinases，MLKS)，凋亡信号调节激酶(apoptoSis Signa1 regulating kinases，ASKs)和TGF-B激活的蛋白激酶(TGF-B activated protein kinase，TAK)等，其他一些可能与JNK信号通路相关的MAPKKKs及其上游分子仍有待进一步研究证明［4］。JNKs的直接上游激酶MAPKKs目前确认的只有MKK4和MKK7. JNK最初被发现是一种特异性磷酸化核内转录因子c-Jun的激酶，并因此被命名为c-Jun氨基末端激酶，随后发现其他一些核内转录因子也是其下游底物，如Elk-1、ATF2、DPC4、NFAT4以及ets-2等.大量实验提示JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生与发展中起着至关重要的作用，因此JNK信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶点。
p38MAPK通路
P38MAPK通路在MAPK信号通路中起着重要作用［5］。 p38MAPK途径由紫外线、渗透
压变化、细胞因子和生理应激等激活. P38MAPK上游激活物为MKK3、MKK6。P38 MAPK被磷酸化激活后移位人核，作用于细胞内相应的目标，可激活下游底物诱发特定基因的表达，包括多种前炎性细胞因子、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、E-选择素、血管细胞粘附分子-1等。在细胞的炎症反应、细胞凋亡等各种反应和免疫调节等过程中起重要作用［6］。
BMK1／ERK5通路鲁米那
BMK1／ERK5是MAPK家族中最晚发现的信号转导通路。其可被高糖、低氧、血流切应力、活性氧簇(ROS)、渗透压以及各种丝裂原如内皮生长因子、神经生长因子等激活。MAPK 家族级联反应包括3个相应顺序激活的成分：BMK1／ERK5的级联反应同样包含3个相应顺序激活的成分：MEKK2／3 (MAPK／ERK Kinase Kinase 2／3)，MEK5(MAPK／ERK Kinase 5)和BMK1／ERK5。MEKK2／3是MAPKKK家族的成员，它被G-蛋白偶联受体激活后，能够激活MEK5；MEK5属于MAPKK家族的成员，免疫共沉淀法显示，MEK5是BMK1／ERK5唯一且特异性上游激酶［7］。BMK1／ERK5生物学效应使细胞增殖能力增强，凋亡减少，出现增殖与凋亡失平衡现象。
路桥年票 2 肝纤维化的发生机制
肝纤维化和肝硬化是同一病理过程的不同发展阶段，肝纤维化是发展成为肝硬化乃至肝癌
的重要中间环节。经过大量的研究证明，肝纤维化是可以逆转的［8］。肝纤维化(hepatic fibrosis)是肝脏对各种慢性肝损伤的代偿反应所形成的一种肝脏疤痕组织，并导致细胞外基质(extracellular matrix，ECM)、细胞和细胞因子的复杂改变［9］。早在20世纪8O年代，即有体外实验报道肝星状细胞是主要的肝基质胶原生成细胞［10］。其在肝纤维化的发生和发展中起主导作用，在各种致病因素的作用下，静止期HSC被激活并增殖形成的肌成纤维样细胞，肌成纤维样细胞不仅能合成几乎所有的ECM，而且具有多种功能，通过多条途径参与肝纤维化的发生与发展：(1)产生细胞因子和趋化因子：通过自分泌途径促进肌成纤维样细胞增殖及合成ECM，通过旁分泌途径直接激活未活化的HSC，通过进一步损伤肝细胞间接激活HSC。(2)增殖：通过增加肌成纤维样细胞的数量增加肝脏ECM含量。(3)基质金属蛋白酶及其抑制剂合成异常：基质金属蛋白酶合成减少，基质金属蛋白酶抑制剂合成增加，导致ECM 降解下降［11］。最终导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。
3 MAPK通路与HSC
肝星状细胞是肝脏的一种间质细胞，位于Disse间隙，肝脏HSC 的数目很少与肝细胞数量之比为1：20．其总体积占肝体积的1．4％。HSC主要具有以下功能：(1)储存和代谢维生素A。(2)合成和分泌少量的ECM。对内皮细胞起支撑作用，并有调节肝窦大小的作用。(4)
合成非胶原糖蛋白和蛋白多糖等功能。细胞内、外产生的多种氧化因素(如活性氧)和细胞因子(如PDGF、TGF-b、MMP、TNF-a、ET-1),可以激活MAPK通路。活化的MAPK将信号转导人HSC核内 ，能使多种转录因子磷酸化，随后发生一系列的细胞反应，包括细胞的增殖、转化以及调节一些特异性的代谢途径［12］。细胞因子PDGF诱导Ras活化，使激活ERK转导入HSC核内，磷酸化转录因子Elk-1和SAP，可能通过调节细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin dependent kinase，CDK)，使HSC激活、增殖。细胞因子如TNF-a、IL-1、细胞毒物以及活性氧都能增加HSC中JNK的活性,活化的JNK进入HSC核内可以和转录因子AP-1复合物c-Jun和转录活化因子-2(Activating transcription factor-2，ATF-2)的氨基末端区域结合，使转录因子的活性区域发生磷酸化。这些转录因子能结合相应基因的启动子启动基因的表达。JNK通路也是促进HSC增殖的重要通道。各种细胞外刺激包括紫外线、热休克、渗透压休克、内毒素、细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)和G蛋白偶联受体等的激活作用下, 相继磷酸化激活TAK/ASK/NLK, MKK3/MKK6, 激活的p38进入HSC核内可磷酸化转录因子ATF-2、Elk-1［13-15］, 导致他们的转录活性的升高, 调节目的基因的表达, 使HSC增殖并活化，从而可能由此参与了大鼠HF形成［16］。
4 MAPK通路与肝纤维化
MAPK信号传导通路是经典的有丝分裂通路, 是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。 近期的研究表明, MAPK信号通路与人体多种脏器纤维化的发生，发展密切相关［17-19］。 MAPK信号通路可以通过对肝星状细胞活化、增殖、凋亡的调控参与肝纤维化的形成。炎症反应、氧化应激、细胞因子等不同的刺激因素作用于肝星状细胞的相关受体激活了MAPK信号通路中的ERK、JNK两大信号途径，现研究表明它们对HSC的激活是正性调节，但至肝纤维化逆转录过程中，H-ras、A-raf．MAPKK2、ERK1,表达水平明显升高［20］。
5 展 望
肝纤维化是继发于肝脏炎症或损伤后修复过程中的炎症反应，ECM在肝内过量沉积，最终导致肝硬化。肝纤维化的形成机制非常复杂，确切机制尚不清楚。MAPK信号通路是肝纤维化形成的重要通路之一，MAPK信号通路与肝纤维化的发生有着密切的关系, MAPK信号通路中的ERK、JNK、P38MAPK三大信号途径与HSC之间的相互作用关系至今还不明确。ERK、JNK通路倾向是对肝星状细胞的活化和增值为正向调节，加剧了肝纤维化的形成。P38MAPK信号对肝星状细胞的调节还不明确有待进一步证实。随着对MAPK信号通路
理解的不断深入, 其在肝纤维化发生的分子机制中的作用会越来越多地引起人们的关注。
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