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作者简介：陆朱豪（1994.10-），男，硕士研究生在读，住院医师，研究方向为临床医学△通讯作者：沈建平（1963.08-），男，硕士研究生，主任医师，研究方向为临床医学，邮箱从临床特点到病理生理——Takotsubo 生物标志物 陆朱豪1.沈建平2△（1.南京中医药大学第三临床医学院，江苏 南京 210000）
（2.江苏省中西医结合医院，江苏 南京 210000）
【摘要】
Takotsubo 综合征是一种急性可逆性的心肌病，临床表现与心肌梗死相似，占疑诊ST 段抬高心肌梗死的1%～3%，常难以鉴别。目前排除诊断及诊断的金标准仍是冠状动脉造影及左心室造影。该疾病的病理生理机制尚不完全清楚，但目前研究表明与交感神经激活、儿茶酚胺过量释放高度相关。这其中，发现了一些生物标志物的特点，有望提高诊断效率，减少侵入性检查。本文简要介绍该病，并结合近年来的文献，从临床表现到病理、病理生理，对其生物标志物特点和临床价值做一综述。 【关键词】
Takotsubo 综合征；生物标志物；病理；病理生理；鉴别诊断【中图分类号】R542.2..【文献标识码】A...【文章编号】2096-5249（2022）11-0149-04
Takotsubo 综合征（TTS ）是最早于1990年由日本学者报道的一种急性心脏综合征，因其病变心脏表现酷似日本章鱼鱼篓命名。随着对其认识的不断深入，“心碎综合征”、“应激性心肌病”“心尖球囊综合征”等根据疾病特点的描述相继出现，但多失于片面。在2006年AHA 将其定性为“心肌病”的基础上，更广为接受的名字是“Takotsubo 心肌病”。
TTS 患者主要症状表现为急性胸痛、呼吸困难和晕厥，心电图和血清的生物标志物与急性心肌梗死相似，这使其与ACS 鉴别带来困难。自2003年起各地区出台了不同的诊断标准，广为接受的是2008年的改良Mayo 标准。2018达成了国际专家共识：InterTAK 作为现行标准，推荐冠状动脉造影和左心室造影仍为诊断金标准。但作为有创操作，增加了相关手术风险和患者痛苦，并带来较大经济负担。因而寻求一种高效、无创的诊断方法的需求十分迫切，而血清标志物无疑是一个值得研究的方向[1]
。基于对TTS 病理、病理生理的研究，现已发现了一些生物标志物特异表现，或许在未来可成为诊断和鉴别诊断的优秀工具。现结合文献，从TTS 的临床特征和病理病生出发，对血清生物标志物诊断价值的研究综述如下。
1 心衰表现为主、心肌损伤有限
1.1 室壁运动障碍——BNP、NT-proBNP的升高
单纯的心尖球囊样变是TTS 的经典型，被称为心
尖球囊型，占80%以上。其他三型分别为心室中部型、基底部型和局灶型。但无论哪种类型，室壁运动障碍和球囊样扩张是其共同特点，心功能的减退、心室负荷的增加、室壁张力的增加是共同结局。因而，TTS 患者几乎都出现BNP 、NT -proBNP 的大幅度升高，超过半数的患者出现心衰的表现。
1.2 肌钙蛋白水平与室壁运动障碍不匹配——心肌顿抑TTS 中的心肌损伤广泛存在，肌钙蛋白升高常见，但程度有限，与AMI 明显不同[2]
。已有证据表明TTS 与交感神经激活、儿茶酚胺释放密切相关[3]
。儿茶酚胺的级联效应虽致一定心肌损伤，但大量心肌细胞通过两种不同的途径以心肌顿抑的方式存活。其一是肾上腺素受体相关的保护机制：超生理水平的肾上腺素激活β2受体，切换刺激性和抑制性调节蛋白，达到负性肌力作用，从而限制心肌损伤[4]
。其二，以ATK 信号转导通路的短暂激活调控蛋白磷酸化过程：通过直接抑制细胞凋亡、抑制促凋亡转录因子、增强抗凋亡转录因子及抑制糖原合成酶激酶3而加强细胞代谢四个途径，保护心肌细胞规避死亡[5]
。这解释了TTS 与AMI 的一个明显差异：肌钙蛋白升高程度与超声所见室壁运动障碍范围及心电图改变不符。
1.3 几个研究案例——TTS的BNP、NT-proBNP与cTn特点
TTS 的主要矛盾为心室负荷和室壁张力的改变，
AMI的主要矛盾为心肌缺血坏死，因而前者在血清标志物主要表现为BNP的升高，而后者主要表现为心肌损伤标志物的升高。近年来对TTS的生物标志物特别是BNP和肌钙蛋白的研究颇多，以下通过几个案例阐述这几项指标在鉴别诊断领域的研究进展。
2014年Denis等[6]的研究显示：TTS患者的TnI的入院阳性率为98.4%，与ACS相比峰值出现的更早（约6小时），且峰值曲线多呈下降型；在TnI峰值水平，TTC 与NSTEMI相当，而明显低于STEMI，以5.2 ng/ mL 为切点排除STEMI具有高灵敏度（93.6%）和特异性（100%）（AUC 0.97，P＜0.001）；以BNP/TnI鉴别TTC与ACS，＞159诊断TTC具有高敏感性（95.2%）和特异性（97.9%）（AUC 0.98，P＜0.001）；与NSTEMI的鉴别中，比值＞310排除ACS的敏感性82.3%，特异性71.4%（AUC 0.81，P＜0.001）。
2016年Monika 等[7]进行的一项单中心回顾性分析：两组分别纳入了66名女性TTS和STEMI患者。TT
S组的NT-proBNP升高更明显。比对NT-proBNP 与TnI、CK-MB比值，TTS组远高于STEMI。此外，还测算了NT-proBNP与EF的比值，结果显示TTS组（110.4）明显高于STEMI组（39.4）。
2020年Dagrenat C等[8]的双中心的大样本研究显示：研究分TTS、STEMI、NSTEMI三组，各纳入314、452、334例患者，获取了入院、峰值和出院的BNP、cTnI。TTS组在三个时间点BNP水平均最高，TTS组和NSTEMI组在TnI的水平和代谢动力学上没有差异，STEMI组的TnI在三个时间点都最高。取BNP与TnI 的比值鉴别诊断，峰值水平值表现更为优异：TTS和STEMI：入院值以68为切点，敏感性为82%，特异性为63%；峰值以39为切点，敏感性88%，特异性94%。TTS和NSTEMI，入院时＞196排除NSTMI准确率66%，特异性56%；峰值取76，准确率为79%，特异性为66%。该研究还对TTS诊断变量进行了多元回归分析，纳入年龄、性别、精神障碍史、入院LVEF和BNP/TnI 进行鉴别诊断评分，使用连续变量值精确计算和简易评分两种方法，前者更为精准，后者简便快捷。
综上，由于TTS独特的病理生理机制，其BNP、NT-proBNP和肌钙蛋白水平与AMI有相当的差异，可考虑被用于鉴别诊断。但现有研究存在着一些不足：（1）对BNP、NT-proBNP及肌钙蛋白的测定项目选择、采样时间有差异，不易比对；（2）横跨2018年InterTAK的诊断标准，较早的数据使用Mayo或其他诊断标准；（3）多项研究都倾向使用多元回归分析给出综合型的诊断评分，但多失于不够全面或评估指标难不易获得；（4）各项研究的样本量差异大，鲜有多中心研究。2“心碎”等应激事件触发——交感激活开启儿茶酚胺的级联反应
TTS的发病通常有情绪或物理的应激事件。其中情绪刺激主要是消极的，也可以是积极的。物理因素包括剧烈的运动、危急重症或慢性疾病的急性加重、神经系统疾病等，其中嗜铬细胞瘤导致儿茶酚胺的急剧升高继发TTS是重要的因素之一。
信号源设计虽然TTS与儿茶酚胺密切相关，但儿茶酚胺的测定并没有用于TTS的诊断。现有对TTS患者血儿茶酚胺研究结果各不相同。儿茶酚胺的测定费时，不能即刻得到结果，且受饮食、睡眠、活动、药物等因素影响较大，故而难以应用于TTS的诊断[9-10]。因此尝试在其致病的病生机制中寻有用的血清标志物成为重要方向。
2.1 交感激活介导心外膜血管的痉挛——氧化应激与8-OHdG
交感神经介导的心外膜痉挛是TTS可能的原因。与心梗、健康人相比，TTS被证实存在明显的血管舒张功能障碍[11]。内皮功能的障碍与氧化应激有着紧密的关联。Nanno等[12]测定了TTS与AMI患者的8-OHdG 和去甲肾上腺素水平，发现TTS的8-OHdG水平与室壁运动评分成比变化、去甲肾水平是AMI的两倍。这两项指标用于诊断并不现实，但前者水平与室壁运动评分相关，进一步的研究是否能支持其用于预后值得关注。2.2 缺血表现的重要原因——冠脉微循环障碍、内皮损伤和miRNA
儿茶酚胺和内皮素主要通过α1受体和内皮素A 型受体在冠脉微血管中发挥血管收缩的作用。TTS的急性期，微血管血流和冠脉储备的减少已被证实，微血管功能障碍作为TTS的可能机制已被广泛接受。
循环障碍通常伴随内皮损伤，作为评估指标的microRNA在TTS研究中被关注。Jaguszewski等[13]尝试将miRNA 用于TTS和AMI的鉴别：研究纳入TTS患者、STEMI 患者及健康志愿者。结果显示，TTS的miRNA-16和miRNA-26a较健康者明显升高；miRNA-16、miRNA-26a、let7f较STEMI升高；STEMI患者的miRNA-133a明显高于STEMI。纳入miRNA-1、miRNA-16、miRNA-26a和miRNA-133a四项鉴别：TTS与健康者，敏感性74.19%，特异性78.5%（AUC 0.835，95%CI 0.733~0.937，P＜0.001）；TTS与STEMI，敏感性96.77%，特异性70.37%（AUC 0.881，95%CI 0.793~0.965，P＜0.001）。此外，血栓调节蛋白（TM）在血管内皮广泛存在。探索了sTM在TTS中的价值：测定TTS和前壁STEMI患者的多项神经内分泌指标和炎症指标（包括心衰评估的新指标ST2）。结果显示，TTS 组的sTM和ST2均高于STEMI组，而和肽素及TnT均
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低于STEMI组。
2.3 儿茶酚胺的直接心肌毒性——与儿茶酚胺共分泌的嗜铬粒蛋白A
儿茶酚胺通过cAMP介导钙超载：SERCA2 a基因表达减少，sarcolipin表达增加，膜磷蛋白去磷酸化，钙离子亲和力下降，出现收缩功能障碍。嗜铬粒蛋白A （CGA）作为嗜铬细胞内蛋白，与儿茶酚胺和钙离子代谢密切相关，在神经系统广泛分布，也在心血管领域受到越来越多的关注。有研究对典
型TTS和前壁STEMI患者的CGA、TnI和NT-proBNP进行研究：入院时，TTS 组CGA水平低于STEMI，TnI水平低于STEMI，TTS的CGA水平与NT-pro-BNP相关。48 h候再次测定TTS 组CGA，64%患者较入院时升高。鉴别方面，CGA和TnI表现良好（CGA AUC 0.75，95%CI 0.54~0.96；TnI ACU 0.83，95%CI 0.6~1.0），NT-proBNP较差（AUC 0.58，95%CI 0.31~0.84）。以CGA＜3.25 nMol/L 排除前壁STEMI，阴性预测值99%，准确率73%。高CGA水平与住院期间的不良事件相关。提示CGA作为鉴别诊断工具和预后工具的潜力。
3 其他研究进展
TTS的球囊样变多发生在心尖，有研究推测由于交感神经和副交感神经的区域分布差异导致了病变部位的高选择性。TTS中女性多病，绝经增加女性患病风险，但TTS与AMI患者的雌二醇却并没有显著差异[17]，考虑因失去雌激素的保护，通过自主神经系统和心血管系统间接作用促进疾病发生。
4 总结和展望
运动知觉
虽然对TTS的病理生理机制尚不完全清楚，但近年来的研究表明，神经系统调节异常、儿茶酚胺激增、内皮功能障碍、心外膜冠脉和微血管痉挛等是重要的病理生理机制。根据目前的研究，几项较为成熟的临床检验指标BNP、NT-proBNP、TnT、TnI等有望在获得更多证据后成为鉴别诊断的可靠指标；而8-OHdG、microRNAs、sTM、ST2、copeptin、CGA等作为神经激素检验领域的新星，能否在
鉴别诊断和预后评估中体现更为出众的价值，值得期待；诊断评分方面，在InterTAK的基础上，随着研究的深入，期待纳入生物标志物、心脏彩超等无创检查的评分，使诊断更为精准，指向更精准的。
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