综 述
摘要：三星e728原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）的高度遗传异质性使遗传病因研究正面临巨大挑战。已知的特发性卵巢功能不全散发病例中基因变异发生率可达约25%～30%。目前广泛认为POI是一种由多基因决定的遗传倾向性疾病，不同人间及不同种族间存在显著差异。近年来，基因组测序技术被广泛用于散发病例的家系研究，成功发现了包括HFM1，SYCE1，STAG3，MCM8，MCM9，CLPP，HSD17B4，SOHLH1，eIF4ENIF1，RCTBT1，RCBTB1，SGO2，PSMC3IP和NUP107等诸多POI致病基因，巧合的是，其中大多都是参与减数分裂或 DNA 损伤修复的重要调控因子。卵巢功能不全涉及的候选基因之多，致病基因突变率之低，综合征型POI表型之复杂，都使到真正的POI致病基因难度增加。POI的病因研究具有极大的发展前景，其诊疗也将因此得到革命性的革新。本文综述了近年来通过不同研究方式得到的POI遗传学相关基因，为临床诊断和患者的临床个性化诊治提供理论基础。 关键词: 原发性卵巢功能不全，卵巢早衰，基因突变，遗传致病因素
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原发性卵巢不全的定义与发展
原发性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）最早由Fuller Albright提出以区分继发性卵巢功能不全[1]。2008年美国生殖医学学会（ASRM）正式使用该术语取代卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）[2, 3]，并以FSH水平、生育能力和月经情况将疾病进程分为“隐匿性原发性卵巢功能不全”（occult POI）和“临床性原发性卵巢功能不全”（overt POI）[4]。隐匿性POI主要以不孕为主诉，前期表现出正常月经及生化水平，仅有生育力下降，临床检查双侧卵巢总窦卵泡数<6个，抗苗勒管激素（AMH）水平低于0.5~1.1ng/ml (1ng/ml=7.14pmol/l)[2]，通常在1～6年后发展为临床性POI，低AMH反映卵巢储备低下，也预示着生育力保存成功率可能较低。欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）将“primary”更改为“premature”并发布专家建议（GPP）将卵巢功能降低的早期表现FSH的诊断阈值降低，即（1）年龄≤40岁；（2）月经稀发／闭经≥4个月；（3）间隔4周两次随机FSH>25IU/L，从而关注育龄期患者的生殖健康。 早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency, POI）在小于40岁的女性中一般发病率约为1% [5]，近年来呈低龄化趋势。通常发现于不可逆的生殖力损伤，因此难以做到早
期诊断、早期干预。其病理机制基本分为卵泡耗竭和卵泡功能障碍[2]。前者是卵巢内缺乏原始卵泡，后者是卵巢中的卵泡不能正常成熟。早发性卵巢不能不全导致的生育力下降和低雌激素水平可能带来的骨质疏松、心血管疾病风险增加[6, 7]正在威胁着女性的生活质量，因此对发病机制的研究正受到学界的广泛关注。目前公认病因包括：1、医源性因素；2、环境因素或感染[8]；3、免疫性因素： [9]；4、遗传性因素。
有50-80%的POI与遗传学因素相关，已知的特发性卵巢功能不全散发病例中基因变异发生率可达约25%～30%。近期有数据提示POI与发病率和死亡率显著相关[10] ，认为这与遗传性POI的基因突变引起的卵巢外影响有关。目前广泛认为POI是一种由多基因决定的遗传倾向性疾病，人间及不同种族间存在显著差异。这种高度遗传异质性使遗传病因研究正面临巨大挑战。卵巢功能不全涉及的候选基因之多，致病基因突变率之低，综合征型POI表型之复杂，都使到真正的POI致病基因增加难度。
原发性卵巢功能不全的遗传学病因研究
据报道，POI家庭遗传发生率在4%-31%[11, 12]，家谱分析发现POI呈现家族聚集性现象安顺学院图书馆[1
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3]，其遗传模式遵照常染体显性或隐性遗传或不完全外显的X连锁遗传模式[14]，具有多样化表型。
X染体异常解释了13%的特发性POI病例赣榆县实验小学[15]。其中以一条性染体全部缺失（45，X）或部分缺失所致的特纳综合征（Turner’s Syndrome）最为常见。FMR1基因前突变（fragile-X mental-retardation l）在散发病例中占约2%-6%[16]。
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