永吉十中
李珊珊， 段钟平， 陈煜
首都医科大学附属北京佑安医院
基金基目：北京市科技计划课题；国家科技重大专项“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”；国家重点研发计划资助；北京市医院管理局“登峰”人才培养计划基金资助项目
吹管系数慢加急性肝衰竭（ACLF）定义与诊断的新进展
由于ACLF的病因、诱因、病程、并发症复杂多样，急性加重和慢性肝损害交互混杂，肝脏本身衰竭和肝外器官衰竭相互影响，导致各国学者对ACLF的定义仍存在一定的差异。
2009年亚太肝病学会（APASL）发表第一个基于专家共识的ACLF定义，并于2014年进行更新。该定义的特点为符合亚太地区肝衰竭患者的实际情况（腹水型和脑病型），立足于肝源性诱因和肝脏器官衰竭本身进行定义。2011年美国肝病学会（AASLD）和欧洲肝病学会（EASL）在ACLF描述中开始强调多系统器官功能障碍的概念。2013年欧洲肝病学会慢性肝 露露的功课
衰竭协作组（EASL-CLIF）基于一项多中心、前瞻性、随机对照研究，根据器官衰竭的类型和数目提出慢性肝衰竭-序贯器官衰竭（CLIF-SOFA）评分系统来定义ACLF，并将ACLF严重程度按衰竭器官数目进行分级。比较发现欧美标准强调有明确肝硬化基础、多器官功能衰竭，而并非侧重于肝功能衰竭，目的是尽早通过评分系统预测患者预后。亚太共识强调慢性肝病基础不局限于明确肝硬化，侧重于肝功能衰竭的表现，强调疾病的早期识别及干预，这其中各有利弊。基于以上这些定义存在一定分歧，未能覆盖临床ACLF的所有人，2014年世界胃肠病学大会（WCOG）中Jalan等学者提出一个新的共识，将ACLF根据患者有无肝硬化分为3型，即A型：ACLF-无肝硬化型；B型：ACLF-代偿期肝硬化型；C型：ACLF-失代偿肝硬化型。这种分型将ACLF的慢性肝病基础划分的更为全面。但考虑到我国ACLF存在的主要病因及诱因为HBV感染的特点，近期，基于国内包括本院在内的13个肝病中心1322例乙型肝炎肝硬化急性失代偿和慢性乙型肝炎急性严重肝损伤住院患者的前瞻性大样本研究，建立了ACLF中国诊断标准（COSSH），即COSSH-ACLF，指出无论是否存在肝硬化，当患者合并慢性乙型肝炎、TBil≥12 mg/dl及INR≥1.5均应被诊断为ACLF，该定义标准可有效区分病死率较高的HBV-ACLF患者，使其有机会得到及时的救治从而降低病死率。完善
了欧美标准对HBV-ACLF诊断的局限性，为HBV-ACLF能及时获得诊治提供新的科学依据。
ACLF病因及诱因的新进展
慢性肝病是ACLF形成的基础，在东方国家主要是指各种病因（如肝炎病毒、药物、酒精、自身免疫性肝病、代谢性肝病等，不包括单纯性脂肪肝）引起的慢性肝炎和肝硬化，欧美国家是指以酒精和HCV感染为主的肝硬化，同时强调包括失代偿期肝硬化。
ACLF病程中急性肝损伤的诱因，主要包括肝内诱因及肝外诱因。
肝内诱因主要包括：（1）HBV感染，包括慢性HBV感染所致慢性肝病基础上的HBV活化、其他原因慢性肝病基础上的急性HBV感染；（2）急性甲/戊型肝炎；（3）大量饮酒；（4）肝毒物；（5）自身免疫性肝炎再活动。
浓缩铀
肝外诱因主要包括：（1）细菌感染，是ACLF最常见也最重要的诱发因素，一项多中心前瞻性研究发现，细菌感染是ACLF病情进展的独立危险因素之一，其系统性炎性反应以及多器官功能衰竭的形成与细菌感染有关，即脓毒血症性ACLF，最常见引起脓毒症诱导ACLF
的感染是自发性细菌性腹膜炎，常由肠道的革兰阴性菌易位至腹水中引起。细菌感染在东西方ACLF诱因中仍居高位，在我国是继HBV感染后的第二位诱因；（2）急性消化道出血；（3）介入或外科手术，在Child-Pugh评分为B/C级的肝硬化和肝癌患者中，局部介入或肝切除术可能导致肝功能迅速恶化并发展为ACLF；（4）未补充蛋白的情况下大量放腹水。
绿s减肥胶囊目前，随着抗病毒的规范化及广泛化，慢性HBV感染活动的次数和重症化趋势已受到有效遏制，但HBV耐药/停药反弹所致的ACLF值得警惕。同时，随着指南强调HBV引起的肝炎活动、失代偿、肝衰竭患者应立即使用快速有效的抗病毒药物，也有效提高了ACLF患者的生存率。基础研究与临床实践中日趋重视ACLF重要诱因感染的控制。慢性HCV感染已经能被小分子直接抗病毒药物快速清除。随着社会经济的发展，亚太地区的脂肪性肝病发病率呈上升趋势，而HAV/HEV的发病率进一步下降。这些因素将逐渐导致ACLF病因及诱因的变化。
ACLF预后评估的新思路与新方法
ACLF病情进展迅速，预后凶险，早期预警、早期预后判断至关重要，其相关研究始终属于
肝病研究的热门领域。
目前临床上主要通过反映肝功能的指标组成的评分系统来判断ACLF的预后，如终末期肝病模型（MELD）、终末期肝病模型联合血清钠（MELD-Na）、CTP评分、SOFA评分系统等，均被证实对ACLF患者预后有不同程度的评估价值，随着相关研究的深入，新的评估思路与方法不断增多。2013年Moreau等在序贯器官衰竭评分基础上建立CLIF-SOFA评分，定义器官衰竭是ACLF诊断标准之一，鉴别ACLF与肝硬化急性失代偿期28 d内病死率明显不同，能很好的区分这两类患者，该评分是判断ACLF患者病情进展和死亡的独立危险因素，主要适用于欧洲以酒精性及脂肪肝为主的ACLF患者的预后判断。随后EASL-CLIF对CLIF-SOFA评分进行了简化，即慢性肝功能衰竭联盟器官功能衰竭评分标准（CLIF-C OFs）茂名px事件，研究发现CLIF-C OFs评分在诊断ACLF方面优于CLIF-SOFA评分，但在ACLF患者预后评估方面，两者并无明显差异，为了得出更好的预测ACLF患者预后的模型，Jalan等通过研究添加了年龄和白细胞计数两个ACLF预后不佳的独立风险指标，提出了新的评分，即CLIF-C ACLF评分＝10×［0.33×CLIF-C OFs＋0.04×年龄＋0.63×ln(白细胞计数)－2］（其中白细胞计数单位为109/L）。该评分在确诊后的各个时间点（28、90、180、365 d）评估预后的准确性上要显著高于传统的MELD、MELD-Na、CTP评分。众所周知A
CLF病情变化迅速，尽管诊断时ACLF分级及评分与预后相关，但是住院期间的临床变化才是影响短期病死率的关键因素，研究发现在确诊ACLF后3～7 d评估ACLF对预测28 d和90 d病死率较确诊时的评估更为精确。据此，推荐阶梯式算法来评估预后以指导：当患者因肝硬化急性失代偿期收入院时，实施CLIF-C OFs评分判断患者有无ACLF，如诊断成立，在诊断当时及入院3～7 d后计算CLIF-C ACLF评分进行预后评估。2016年APASL年会上Choudhury等基于亚太地区多中心临床研究发现基线TBil、肌酐、乳酸、肝性脑病是预测ACLF患者死亡的独立危险因素，建立了亚太肝病学会慢加急性肝衰竭协作组AARC-ACLF评分体系，共分为三级：A级（5~9分）、B级（10~11分）、C级（12~15分），每增加1分，病死率增加9.7%，该评分在预测30 d预后方面优于CLIF-SOFA和MELD评分，且第1周即可判断是否需肝移植。近期国内研究者提出的COSSH-ACLF标准中创建了新预后评分体系：（0.741×INR+0.523×HBV-SOFA+0.026×年龄+0.003×TBil），指出该评分预测HBV-ACLF 28 d和90 d病死率要优于MELD-Na、SOFA、CLIF-C ACLF等5个常见评分系统。从以上研究可以看出这些新的评分系统均具有较好的预测前景，但具体到临床实践中，仍需要时间去进一步验证。
有关ACLF预后的生物学指标也是研究的热点，主要集中在反映机体免疫功能失调、肝细胞
坏死及再生、肝脏本身及肝外器官衰竭的指标等。辅助性Ｔ淋巴细胞（Th）17及调节性T淋巴细胞（Treg）是近年来疾病免疫功能相关研究中的热点，研究发现HBV-ACLF中，Th17和Treg会在基因及表型上发生改变，肝衰竭时Th17增加而Treg减少，Treg/Th17比值越低，患者预后越差。此外多种细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-23、TNFα、TGFβ1/IL-31、补体C3等也是评估ACLF患者肝损伤程度及预后的重要指标。笔者关于肝再生标志物的研究发现，血清肝再生增强因子水平在ACLF患者中明显升高，生存组较死亡组明显升高，对ACLF患者肝再生及预后评估具有重要意义。针对预后的生物学标志物研究，近年有一些新的思路及方法，即运用组学技术来进行肝衰竭大数据研究，通过基因组学、蛋白组学、代谢组学、脂类组学等方法进行数据的集合，并使用生物信息学方法处理和分析数据，可更高效的发现更多特异性的预后标志物。如通过基因组学研究microRNA（miRNA）发现miR-122是肝脏特异性miRNA，肝细胞受损时，miR-122的升高早于转氨酶，有望作为判断ACLF肝损伤程度的一个新的标志物，miRNA-21、miRNA-221和miRNA-150均参与肝再生的调节，可作为肝衰竭预后的潜在标志物；蛋白质组学相关研究发现大量蛋白与ACLF病情及预后相关，如胸腺素β4、α1-酸性糖蛋白等；代谢组学是继基因组学和蛋白质组学之后的新兴组学，在鉴定肝衰竭预后评估标志物方面也具有重要作用，
Nie等建立的ACLF代谢物图谱，发现血清代谢物水平的变化趋势与ACLF病情严重程度有关，可作为ACLF预后的标志物，其中有11种代谢物具有疾病监测价值。可见通过高通量的组学技术进行研究，这种新思维及相应方法能够更高效地揭示ACLF患者的多样性，有利于针对性的个体预测评估及相应。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议