李金铭1，陈 琳2，姜国平2，李慧颖2，吕英春2，江 涛2，孟天犁2，吕 程2 (1.长春中医药大学，吉林 长春 130000;
2.吉林省人民医院，吉林 长春 130021)
[摘 要] 目的：本研究通过应用生物制剂利妥昔单抗系统性红斑狼疮继发难治性血小板减少的患者，从而评价利妥昔单抗在该病中的疗效与安全性㊂方法：选择系统性红斑狼疮继发难治性血小板减少患者8例，给予静脉滴注利妥昔单抗100mg/周，连用4周；监测前后血小板计数㊁血清免疫球蛋白定量(IgG㊁IgM㊁IgA㊁IgE)㊁CD3+㊁CD4+/ CD8+㊁B细胞㊁NK细胞㊁红细胞沉降率㊁C-反应蛋白㊁补体，并记录相应临床表现㊁疾病活动度评分变化及不良反应相关指标㊂结果:4周时5例患者达完全有效(CR)，应用利妥昔单抗后，血小板计数有整体升高趋势，其中后第3周㊁第4周比较，差异有统计学意义(P<0.05)㊂随访24~96周,2例复发，再次予小剂量利妥昔单抗输注仍有效㊂前后血清IgG㊁IgM㊁IgA㊁IgE水平及CD3+㊁CD4+/CD8+细胞计数差异均无统计学意义(P>0.05)，但SLEDAI评分㊁血沉㊁补体C3㊁C4差异有统计学意义(P<0.05)㊂随访期间无严重不良反应发生㊂结论：小剂量利妥昔单抗系统性红斑狼疮继发难治性血小板减少症的疗效较好，起效较快，安全性较好㊂
现代主义文学[关键词] 利妥昔单抗；系统性红斑狼疮；难治性血小板减少；疗效性
Efficacy and safety of low-dose rituximab in the treatment of refractory thrombocytopenia secondary to systemic lupus erythematosus LI Jin-Ming1,CHEN Lin2,JIANG Guo-ping2,et al(1.Changchun University of traditional Chinese Medicine,Changchun130000,China;2.The People's Hospital of Jilin Province,Changchun130021,China) Abstract:Objective In this study,the biological agent rituximab was used to treat patients with refractory thrombocytope⁃nia secondary to systemic lupus erythematosus(SLE)to evaluate its efficacy and safety.Method8patients with refractory thrombocytopenia secondary to systemic lupus erythematosus were selected and given rituximab100mg/week by intravenous in⁃fusion for4weeks;the platelet count and serum immunoglobulin quantification(IgG,IgM,IgA,IgE),CD3+,CD4+/CD8+,B cells,NK cells,erythrocyte sedimentation rate,C-reactive protein,complement was monitored and related clinical manifesta⁃tions,changes of disease activity score and adverse reaction related indicators was recorded.Results5patients reached com⁃plete response(CR)after4weeks.After the application of rituximab,the platelet count showed an overall upward trend,and the difference of treatment between3and4weeks was statistically significant(P<0.05).During a follow-up of24to96weeks,2 cases relapsed,and the reuse of low-dose rituximab infusion was still effective.There were no significant differences in serum IgG,IgM,IgA,IgE levels and CD3+,CD4+/CD8+cell counts before and after treatment(P>0.05),but the differences in SLE⁃DAI score,erythrocyte sedimentation rate,complement
C3,and C4were statistically significant(P<0.05).No serious adverse reactions occurred during the follow-up period.Conclusion Low-dose rituximab is effective in treating refractory thrombocyto⁃penia secondary to systemic lupus erythematosus,with a relatively quick onset and safe result.
Key Words:Rituximab;Systemic lupus erythematosus;Refractory thrombocytopenia;Curative effect
自身免疫性血小板减少症(AITP)是自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)常见的血液学表现，在20%~40%的患者中发现是由血小板糖蛋白的自身抗体介导的血小板加速破坏的结果[1]㊂
系统性红斑狼疮是一种累及多个系统及脏器的自身免疫性疾病㊂它具有广泛的临床表现，并与几种自身抗体相关[2]㊂血液学异常，包括血小板减少和白细胞减少，是SLE常见的临床表现㊂根据美国风湿病学会(ACR)的分类标准，血小板减少被认为是SLE的血液学标准之一[3]㊂估计其患病率在10%~40%之间[4]㊂SLE继发血小板减少的发病机制目前尚不十分清楚，研究表明，体液免疫及细胞免疫均参与了其发病[5]，尽管大部分患者对激素和免疫抑制剂应答良好，但仍有部分患者出现对多种药物效果不佳甚至无效，临床上称之为难治性狼疮继发血小板减少(refractory lupus throm⁃bocytopenia RLIP)[6]㊂
系统性红斑狼疮其病理生理学的突出特点是免疫功能紊乱,B淋巴细胞功能异常亢进产生大量致病性自身抗体，引起组织损伤㊂而利妥昔单抗(RTX)是特异性针对CD20阳性B 细胞的靶向药物，可导致B淋
巴细胞凋亡以B淋巴细胞过度增殖所致的疾病㊂理论上可以对系统性红斑狼疮的
有效[7]㊂
目前国内外研究表明RTX已成为特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura ITP)的标准二线药物，以减少脾脏切除率[8]㊂而SLE继发难治性血小板减少发病机制同ITP类似，所以本研究对小剂量RTXSLE 继发难治性血小板减少进行了初步分析，对其有效性和安全性进行初步评价，为临床提供参考依据㊂
1 资料与方法
1.1 一般资料：选取2017年10月~2020年6月我院住院并随访的SLE继发难治性血小板减少患者8例，诊断均符合相应分类标准[9]，且经正规糖皮质激素和免疫抑制剂(长春新碱或硫唑嘌呤㊁大剂量静脉用丙种球蛋白等)或脾切除无效，排除血液系统疾病㊁药物相关性血小板减少㊂本次研究经过本院医学伦理委员会同意㊂
1.2 方法：给予静脉滴注RTX100mg，每周1次，共4次，用药前肌注盐酸异丙嗪针50mg，静脉滴注地塞米松10mg㊂
1.3 疗效评估：评价血小板计数：有效(CR)：血小板计数> 100×109/L；部分有效(PR):50×109/L≤血
华丰煤矿吧小板计数≤100×109/L；无效(NR)：血小板计数<50×109/L；总体有效(OR)：血小板计数>50×109/L[10]㊂
1.4 指标观察：观察前后患者血小板计数，初始每周1次,4周后改为每4周1次㊂前及后每4周测定血清免疫球蛋白定量(IgG㊁IgM㊁IgA㊁IgE)㊁CD3+㊁CD4+/CD8+细胞计数㊁B细胞㊁NK细胞㊁红细胞沉降率㊁C-反应蛋白㊁补体，并记录相应临床表现㊁疾病活动度评分变化㊂
1.5 统计学分析：应用SPSS17.0统计软件，正态分布计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，样本均数比较采用配对样本t检验㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂
2 结果
2.1 SLE临床表现㊁疾病活动度评分变化：患者前原发病均为重度活动,SLEDAI评分(31.13±7.88)分，中位SLEDAI 评分30(18~43)分，后4周时SLEDAI评分(11.38±
3.07)分，中位SLEDAI评分20(10~30)分，后12周时SLEDAI评分(12.50±7.13)分，中位SLEDAI评分10(10~24)
分，差异均有统计学意义(P<0.05,P=0.000㊁P=0.002)㊂此外8例患者临床症状较前均有所改善㊂
2.2 血小板计数变化：见表1㊁表2㊂患者中位血小板计数为3(1~98)×109/L，均无严重内脏出血㊂4周时中位血小板计数为111(1~285)×109/L,CR5例;8周时中位血小板计数为54.5(1~232)×109/L,CR2例,PR2例;12周时中位血小板计数为50(1~228)×109/L,CR2例,PR2例㊂应用利妥昔单抗后,8周内血小板计数有整体升高趋势，其中后3周㊁4周差异有统计学意义(P<0.05),P值依次为0.048㊁0.049;8周后血小板变化趋势略有下降，考虑可能于其在体内血药浓度下降有关，但本试验样本量小，不足以说明该药在8周后疗效下降有意义，此结论仍需大规模临床试验进一步证实㊂
表1 前后血小板计数变化(×109/L)病例序号前后
1周2周3周4周8周12周11.001.002.002.008.0014.001.00 22.0084.00250.00174.00270.00232.00228.00 398.00107.00136.00190.00285.0016.0015.00 41.001.003.00109.00109.0088.0080.00 589.00140.00102.00111.00140.00152.00130.00 670.00106.0071.0099.00113.0070.0075.00 72.002.005.005.001.0039.0025.00 84.0010.002.006.004.001.0023.00
表2 前后血小板改善绝对值变化(x±s,×109/L)
时间血小板
前33.38±43.98后1周-23.00±30.49后2周-38.00±85.84后3周-53.63±63.30①后4周-82.88±98.57①后8周-43.13±90.89后12周-38.75±88.47 注：与前比较,①P<0.052.3 淋巴细胞免疫分析：见表4㊂CD3+㊁CD4+/CD8+较前略有升高，但升高幅度不明显，差异无统计学意义(P>0.05)㊂目前也有研究[11]发现狼疮活动期CD8+T淋巴细胞计数不降反而升高，与本研究结果不一致，具体机制需进一步研究㊂B细胞㊁NK细胞在前后无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)㊂
2.4 其他实验室指标：见表5㊁表6㊂8例患者的IgG㊁IgA㊁IgM㊁IgE在RTX前后差异无统计学意义(P>0.05)㊂但补体C3㊁补体C4均恢复到正常范围，红细胞沉降率㊁C-反应蛋白等炎性介质均有所改善㊂其中红细胞沉降率㊁补体C3㊁补体C4在后4周㊁后8周㊁后12周与前相
比均有统计学意义(P<0.05)，红细胞沉降率P值依次为
0.000㊁0.000㊁0.000,C3P值依次为0.001㊁0.003㊁0.004,C4P 值依次为0.001㊁0.021㊁0.034㊂
2.5 不良反应：见表7㊁表8㊂过程中均未出现输液反应和严重不良反应,8例患者的白细胞㊁血红蛋白㊁谷丙转氨酶㊁谷草转氨酶㊁肌酐㊁尿素氮在RTX前后差异均无统计学意义(P>0.05)，随访24~96周，无患者出现明显发热㊁皮疹㊁脱发等不良反应，且无呼吸系统㊁循环系统㊁泌尿系统等感染的发生㊂表4 前后淋巴细胞免疫分型改善绝对值变化(x±s)
时间CD3+CD4+/CD8+B NK 前68.17±15.720.82±0.385.56±6.367.35±3.54后4周-12.66±16.42-0.29±0.331.29±8.101.29±5.96后8周-12.29±15.12-0.18±0.231.55±7.601.22±3.86后12周-6.01±14.26-0.27±0.280.78±2.443210.10±6.71
表5 前后其他指标改善绝对值变化(x±s)
时间IgG IgM IgA IgE
前1732±508.71144.51±90.38331.38±92.7941.14±23.28后4周321.50±387.6958.78±72.2378.00±96.8519.86±24.02后8周533.88±642.4461.33±76.58105.50±129.5220.28±24.92后12周531.75±640.7157.18±73.8371.25±94.0017.46±21.45
表6 前后其他指标改善绝对值变化(x±s)
时间红细胞沉降率CRP C3C4
前65.25±20.054.26±3.9155.24±27.2512.69±2.59后4周46.88±19.28①2.22±5.04-53.99±27.91①-16.59±8.52①后8周37.25±12.60①3.23±4.18-43.39±27.91①-12.01±11.51①后12周36.50±15.92①3.06±3.78-25.31±17.23①-5.23±5.66① 注：与前比较,①P<0.05
表7 前后血细胞改善绝对值变化(x±s)
时间白细胞血红蛋白
前6.72±2.6596.00±23.90
后4周-2.85±4.32-9.00±18.99
后8周-0.77±3.721.13±21.24
表8 前后肝肾功能改善绝对值变化(x±s)
时间谷丙转氨酶谷草转氨酶肌酐尿素氮
前23.17±12.0128.57±17.2375.6±40.085.99±3.17后4周1.07±6.294.43±8.093.91±9.600.48±2.50后8周-2.27±26.216.64±10.488.25±11.34-2.31±7.69
3 讨论
利妥昔单抗最初开发用于非霍奇金B细胞淋巴瘤，自1997年以来，已广泛用于自身抗体介导的疾病[12]㊂最近,RTX在AITP和其他自身免疫性疾病方面也显示出了良好的前景㊂Kneitz等人在2
002年描述了RTX疗法[13]是SLE和AITP的第一个成功案例㊂国内外对于小剂量RTX (100mg/周×4次)应用于免疫性血小板减少的报道多以个案或小规模病例报道为主㊂小剂量RTX(100mg/周×4次)方案最早由Provan等于2007年提出，用于11例常规无效的免疫性血细胞减少患者，其中7例患者中4例达到完全有效(CR)[14]㊂
2003赤裸天使目前如何定义难治性血小板减少尚无共识，国内外相关研究大多参照难治性原发性ITP的定义，即:①确诊为ITP;
②脾切除无效或术后复发;③需要以降低临床严重出血的风险[15]㊂
穿刺针但与原发性ITP不同的是,SLE存在多系统损害，需长期接受激素及免疫抑制剂，脾切除后患者感染风险增加，因此，临床上较少患者接受脾切除，基于此，本研究中笔者选择的是经正规激素及免疫抑制剂无效后的SLE继发难治性血小板减少患者㊂Chen等报道用小剂量RTX10例难治性SLE继发血小板减少患者,12周时60%的患者达CR[16]㊂B细胞清除免疫性疾病是近年来的研究热点,RTX的出现为自身免疫性疾病的提供了一种全新的方案㊂RTX具有高效性及安全性的特点，其在风湿性疾病中应用有良好的前景[17]㊂
本研究显示患有系统性红斑狼疮继发难治性血小板减少的患者在应用正规激素及免疫抑制剂无效进而应用RTX 3周后，血小板呈明显上升趋势，多数可恢复到相对正常范围内，无严重出血倾向，
海上巨眼
总有效率达63%，且后第3周㊁第4周与前相比，血小板计数差异均有统计学意义(P< 0.05)，这与以往研究结果[18]基本一致㊂此外，本研究发现其
他实验室指标也较前有所好转，且疾病活动度评分㊁红细胞沉降率㊁补体C3㊁补体C4差异均有统计学意义(P<0.05)，可再次证明小剂量利妥昔单抗对系统性红斑狼疮继发难治性血小板减少有较显著的疗效㊂本研究显示在应用小剂量RTX 过程中，无输液反应及感染等其他严重不良反应的发生，可初步证明其安全性较稳定㊂
总之，笔者的研究表明小剂量RTX对SLE继发难治性血小板患者具有较好的疗效，且安全性好，为临床上SLE继发难治性血小板减少的患者提供了一种手段㊂但本研究样本例数较少，其长期疗效及安全性还需大规模临床试验进一步验证㊂
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[收稿日期:2021-01-04 编校：李晓飞]
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