编者按：这⼀个系列是华⼭医院感染科主任张⽂宏教授的命题作⽂，⽽对⼩编⽽⾔很庆幸得以借机⼀窥20世纪抗菌药物发展波澜壮阔的历史——没有哪⼀类药⽐抗菌药物拯救过更多⼈的⽣命。在这⾥，抗菌药物不是考题中的选项，不是医嘱⾥的处⽅，它可能是不经意的偶然，也可能是某⼈数⼗年的⼼⾎，⽆论怎样它们都切实改写了⼈类的命运，我们希望带给你它们背后的故事。
传奇伊始
时间回到20世纪初，那个时候药品市场“秘⽅”横⾏，各种“药物”都⼤肆⼴告，可医⽣们⼼⾥清楚，真正有⽤的只有奎宁、阿司匹林、这⼏种，医⽣除了给病⼈提供舒适的养病环境，剩下的就只能期待病⼈⾃愈了。对于感染性疾病，攻克的希望被寄托在疫苗和免疫学疗法上。可改变历史的⼈具有的是超越时代局限的眼光，保罗·埃尔利希就是这么⼀个⼈。他⼀⼼希望能到⼀种物质——⼀种真正有效的药物——只攻击病原体⽽不攻击⼈。可问题是为什么他会这么想？
北美市场
Paul Ehrlich (1854.3-1915.8)
说起保罗·埃尔利希，这真是⼀个⼈⽣开挂的⼈物。师从罗伯特·科赫（对，就是那个以发现结核分枝杆菌著称和法国巴斯德平分19世纪微⽣物界的科赫），发明了结核菌的抗酸染⾊(染了⾃⼰的唾液发现⾃⼰ 有)，染了⽩细胞通过细胞颗粒不同发现了嗜酸性粒细胞——发现了吗，他就是这么喜欢染⾊。然⽽也就是在染⾊的过程中他想到：既然某些染料可以选择性地给病原体上⾊，那是不是某些物质也可以选择性地附着在病原体上并杀死它们呢？有没有觉得这个想法很天才，简直就是“靶向药物”这⼀概念的雏形啊！顺着这⼀思路，也顺着他钟爱的染料，埃尔利希团队⾸先着眼于阻碍德国殖民者深⼊⾮洲的锥⾍病（因此得到了德国政府的⽀持），试验到编号“606” （砷凡纳明）的药物时却发现能有效梅毒，由此开创化学时代。可“606”离保罗·埃尔利希的期望相去甚远，它的副反应太⼤，同时“606”也只⽤于梅毒。埃尔利希⾄死也没有到他想的这种物质（虽然1908年获得诺贝尔⽣理学或医学奖），接⼒棒传到了⼀个名不见经传的年轻⼈——格哈德·多马克⼿上。
峰回路转
Gerhard Johannes Paul Domagk (1895.10-1964.4)
libnet埃尔利希曾说过，如果要成功，耐⼼、技能、⾦钱、运⽓缺⼀不可。对于多马克⽽⾔，最不缺的可能就是运⽓，两次与死神擦肩⽽过的经历就是最好的证明。第⼀次是在⼀战当中，当时18岁的多马克刚⼊伍没多久，在⼀次作战中⼀枚⼦弹击穿了他的头盔却只擦伤了他的头⽪；第⼆次是在多马克27岁⼀次乘坐⽕车时，他在途中停车时因为⼝渴下车⽔喝，就在他下车后⼏分钟，后⾯的列车撞上了他乘坐列车的车尾，造成48⼈死亡。⼤难不死必有后福，只是他的后福来得就没那么容易了。本就是医学
⽣的他在⼀战那次受伤后成为了⼀名“医疗兵”，见证了⽆数伤⼝感染，特别是⽓性坏疽，医⽣除了切切切别⽆选择。也许是有感于医⽣的有⼼⽆⼒，多马克的志向由“当医⽣”改为了“做科研”。可初出茅庐的“科研狗”真是穷啊，穷到他都没有勇⽓跟谈了9年恋爱的⼥朋友求婚——直到那第⼆次⼤难不死。婚后的他⼯作⽣活两不误，⼀边在⼀个⼤学的病理系了份⼯作，坚持着对细菌、免疫、病理的研究，⼀边⽣了3个孩⼦，可⽇⼦却是⼀如既往的捉襟见肘，在⽇记中多马克写到“work, work, go hungry”。就在这个离揭不开锅也不远了的时候，拜⽿公司的海因⾥希·赫连上门来。 Heinrich Hörlein (1882-1954)
海因⾥希.赫连⾃⼰本⾝也是⼀只⼤⽜，是苯巴⽐妥的发现⼈之⼀，在拜⽿公司20年⼀路从基础的化学家做到公司⾼层。当时的拜⽿公司麾下有埃尔利希的⾼徒，在寄⽣⾍药物⽅⾯顺着埃尔利希的染料思路成功研发了⽇⽿曼宁和扑疟奎宁这两种抗锥⾍和疟疾的药物，让拜⽿公司赚得盆钵满体。可这些都是抗寄⽣⾍药物，对于欧洲⼤陆盛⾏的、链球菌、⾦葡菌等仍是⼀⽚空⽩。所谓千⾥马常有⽽伯乐不常有，赫连敏锐地注意到多马克发表⽂章中“抗菌药”这⼀概念： 菌、⾦葡菌等仍是⼀⽚空⽩。所谓千⾥马常有⽽伯乐不常有，赫连敏锐地注意到多马克发表⽂章中“抗菌药”这⼀概念：并不⼀定“杀”菌（现在成为杀菌剂），因为直接杀死细菌的物质可能毒性太⼤⽽损伤⼈体，应该寻毒性更低的“伤”菌药物，使细菌变弱⽽容易被⼈体免疫系统清除（现在成为抑菌剂）。于是，⼀个有钱，⼀个有才，双⽅⼀拍即合。
次火山岩灵光闪现
通往成功的道路往往会经过很多岔路⼝，多马克的逆袭之路也不例外。如果站在上帝视⾓，他⾄少在三个重要的路⼝都选择了正确的⽅向。⾸先是选择研究抗菌药物。这个选择倒不是他⾃⼰做出的，要知道在拜⽿公司到他的时候，多马克已经想去研究癌症了，可“拿⼈钱财，替⼈⼲活”，所以研究抗菌药物是“⾦主”根据市场需求给他的任务。第⼆就是选择链球菌并成功建⽴动物模型。那个年代链球菌感染普遍且致命，⼀旦攻克将有⼴⼤的市场前景。可是研究链球菌有⼀个很⼤的问题：种类繁多，种属间致病性也存在差异，总不能把每种链球菌都试⼀遍吧？在这个问题上多马克果断作出选择：不管链球菌有多少种，我要最毒的那⼀种！他从死于链球菌感染的病⼈⾝上采集样本，培养分离后去感染⼩⿏，希望能到次次感染及致死率都是100%的菌株——因为只有⽆差别的感染及致死才能称得上“最毒”（在此真诚向实验动物默哀并致敬）。经过⼏个⽉的努⼒，他了将培养液稀释⼗万倍后仍能在两三天内使接种⼩⿏全部死亡的菌株——⾄此链球菌感染动物模型成功建⽴。⾄于最后⼀个路⼝，是⾦钱和技能，更是耐⼼和运⽓。
多马克团队的研究模式是由他选择⼀类物质，他团队中的化学家约瑟夫·卡莱尔以这类物质为核⼼不断修饰加减基团合成新的化合物，再交由多马克在动物模型上试验。这个模式也是隔壁埃尔利希⾼徒带领的寄⽣⾍药物团队研发新药的模式。然⽽4年过去了，他们尝试了超过3000种化合物，⽆⼀例外都失败了（这短短⼀句话⾥的苦，做过科研的⼈⼀定都懂）。“⼀条道⾛到⿊”是不⾏的，埃尔利希再次
成为希望之光。埃尔利希当年发现红⾊的偶氮染料对锥⾍有效，奈何在⼈体⾥效果有限。多马克想到，能抗寄⽣⾍，能不能抗链球菌呢？于是开始以偶氮染料为核⼼开始不断尝试，可尝试了⼏个⽉还是屡战屡败。虽然多马克耐⼼⼗⾜，可卡莱尔不开⼼了，他们的收⼊是跟药品销售额挂钩的，隔壁寄⽣⾍组不时有新药问世吃喝不愁，⾃⼰跟着多马克累死累活却只有基本⼯资。察觉到团队⾥的不和谐因素，赫连这个优秀的管理者再次出马，提议可以加上磺胺基团试试，原因是他早年还只是“优秀化学家”时，给染料连上磺胺基团能增加对⽺⽑的着⾊作⽤，那给偶氮染料链上磺胺能不能增加对细菌的亲和⼒呢？其实从现在的观点来看，⽆论是偶氮染料从锥⾍到细菌的推理，还是磺胺基团从⽺⽑到细菌的演绎都没什么道理，但就是在1932年，偶氮染料和磺胺被命运般的连到了⼀起，由此诞⽣了第⼀个抗菌药——百浪多息(Prontosil)！
收藏于化学遗传基⾦会的⼀⼩瓶百浪多息，
微弱的红⾊却照亮了整个欧洲
风和浪息
多马克本意先与附近医院开始进⾏临床试验，可没想到新药试验来得⽐预期更早。1935年圣诞前⼣，多马克6岁的⼩⼥⼉不⼩⼼摔倒，针头刺⼊⼿掌引发链球菌感染。不久后开始发热，⼿臂肿胀，情况迅速恶化，除了截肢外没有其他挽救⽣命的办法。⾯对⽣命垂危的⼥⼉，多马克⼼急如焚，绝望之下
他试验性地给了⾃⼰⼥⼉⼀剂百浪多息，2天后⼥⼉状况奇迹般地好转，并且⼏乎没有任何副作⽤。同年3⽉多马克发表⾃⼰研究结果。虽饱受质疑，但百浪多息疗效很快被⼀家英国医院所证明——这种神奇的化学药物显著地降低链球菌感染相关产褥热的死亡。次年，百浪多息凭借感恩节前⼣挽救罗斯福总统⼩⼉⼦⽣命⽽在美国声名⼤噪，成功打⼊美国市场。
英国医⽣Cokebrook和Kenny发表在Lancet杂志的研究成果
风波⼜起
新工人艺术团福兮祸之所倚——⼤红⼤紫的百浪多息怎能不引得他⼈眼红？此时如果说有谁能把德国从微⽣物的神坛拉下来，那就只有法国的巴斯德⼈了，准确地，是巴斯德研究所的药物化学部主管欧内斯特·富尔诺。
数据组织
Ernest Fourneau, 1872-1949 (此画像为其⼦让-克洛德·富尔诺作)
此⼈算得上是个富⼆代，年轻时仰慕德国的先进科技前去求学。可仰慕归仰慕，作为⼀个法国⼈，他秉承着巴斯德“科学没有国界，科学家有祖国”的精神，⼀⽣致⼒于振兴法国的制药业——部分等于拆德国拜⽿的台。1924年他就通过研究，阐明并公开了拜⽿公司作为“秘⽅”的抗锥⾍病药物⽇⽿曼宁的成分，现在他盯上了百浪多息：⼀⽅⾯他想抓紧研究百浪多息的“盗版”，另⼀⽅⾯，他对于百浪多息
的药效⼗分困惑——百浪多息在体外实验中⽆效，只在动物实验中有效。这个问题忙着赚钱的拜⽿公司根本⽆暇顾及，倒是富尔诺咬紧不放。1935年他向赫连要了百浪多息的样品（虽然赫连知道富尔诺要样品⼀定没安好⼼，但要想让百浪多息进⼊法国，巴斯德研究所是绕不过去的，所以⽆奈也只能给他）。他们准备了40只⼩⿏，4个⼀组，1组空⽩对照，1组百浪多息，7组巴斯德所⾃⼰研制的类似物，最后还剩⼀组，⼩组成员想与其浪费不如试试磺胺——没想到这么⼀“节约”竟改写了历史，因为最后10组⼩⿏中只有百浪多息和和磺胺这两组活了下来，这表明起效的并不是德国⼈从埃尔利希开始就执念的染料，⽽是⽆⾊的磺胺！不仅如此，百浪多息在体外⽆效的问题也迎刃⽽解，因为只有在⽣物体内酶的作⽤下磺胺才会被释放出来。
⾄此，百浪多息的神秘⾯纱被揭开，磺胺⾛上历史舞台。历史就是这般⽞妙，巴斯德和科赫，这两位微⽣物学之⽗的后⼈于百浪多息处相会，携⼿翻开抗菌药物的新篇章。
后记
虽然回过头看，多马克将磺胺连在偶氮染料上实在有些多余：明明直接试验磺胺就可以了嘛！然⽽磺胺这种早在百浪多息发现前20多年就已经发现的物质，专利早已过期，对于药⼚⽽⾔完全⽆利可图，没有⼈会灵光⼀现直接去尝试磺胺的抗菌作⽤。“歪打正着”⽤于形容百浪多息的发现再合适不过。⽽磺胺的抗菌机制研究清楚后，⼤量廉价的磺胺药品快速⽣产并逐渐取代百浪多息。虽然只在历史中短
暂存在，但百浪多息拯救的⽆数⽣命却不是可以⼀笔带过的，哪怕对多马克⽽⾔，⽤⾃⼰研发的药物挽救了⼩⼥⼉的⽣命就是他作为⼀个⽗亲最⼤的成就改性环氧树脂
彩蛋时间
彩蛋1：多马克凭借百浪多息的发现荣获1939年诺贝尔⽣理学或医学奖。为报复此前诺贝尔⽂学奖颁给反纳粹作家卡尔·冯·奥西茨基，希特勒禁⽌德国⼈领取诺贝尔奖。尽管多马克选择拒领，仍在⼀周后被盖世太保逮捕并软禁。直到1947年，他才拿着补领的诺贝尔奖章和证书，发表迟到近10年的获奖演说。
彩蛋2：在软禁期间，多马克仍继续从事磺胺药物的研究，开发出磺胺噻唑和衍⽣出的抗结核药物肼类化合物。正是多马克对磺胺药物做出的⼤量⼯作，为10年后美国医⽣欣肖和麦克德莫特发现极强的抗结核菌活性打下了基础。
彩蛋3：磺胺风靡美国期间，阿拉巴马州医⽣斯蒂⽂森曾报告⼀例磺胺后严重药物不良事件。虽然最终证明是磺胺药物中溶剂⼆⽢醇引起，但由此美国FDA嗅到机会，从之前式微的空壳部门⼀举掌握了药品监督的⽣杀⼤权。
参考⽂献
1. 京虎⼦. 寻魔球——现代制药传奇[M].清华⼤学出版社, 2015.
2. Hager T. The Demon Under the Microscope: From Battlefield Hospitals to Nazi Labs, One Doctor's Heroic Search for the World's First Miracle Drug[M]. Crown/Archetype, 2006.
撰写：周晛，李杨
审阅：阮巧玲，刘袁媛
专家审核：张⽂宏
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