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持续缓解可超过29个月！5线耐药的患者都能无癌生存11个月，新型细胞疗法为患者带来希望最初问世的时候，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，也就是CAR-T疗法，一度被视为无药可用的末线患者的“救命稻草”。第一位接受CAR-T的女孩艾米丽（Emily Whitehead），就曾经是一名白血病患儿。那时她的医生认为她的生命已经走到了末尾，直到参与了CAR-T疗法的临床试验，艾米丽被彻底治愈，终于摆脱了疾病的折磨。
而如今，随着越来越多的CAR-T疗法获批上市，我们开始逐渐改为在“合适的时间”使用CAR-T疗法。医生与患者会将CAR-T疗法（及临床试验）作为一种越来越常规化的选择，在符合一定的标准时使用。而CAR-T疗法也不负众望地屡创佳绩，刷新着生存期的记录。
一剂细胞，为她带来超过11个月的无癌生活！
一位60岁的多发性骨髓瘤患者，最初从2015年7月开始接受硼替佐米达到部分缓解（PR）。由于干细胞采集失败，患者无法接受自体干细胞移植；后续患者改用DCD方案（脂质体阿霉素+环磷酰胺+地塞米松），缓解至2017年4月。
此后患者参加了一项临床试验，接受了Rd方案吸虫纲（来那度胺+地塞米松），维持非常好的部分缓解（VGPR）至2018年11月随访复发。随后患者退出了临床试验，改为接受ICD方案（伊沙佐米+环磷酰胺+地塞米松[+来那度胺]）化疗，至2019年11月复查时复发。
后续患者接受了BBDD方案（苯达莫司汀+硼替佐米+达雷妥尤单抗+地塞米松），实现了部分缓解；后续达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松一个周期后疾病再次进展。
此时，FCM检测发现患者的肿瘤细胞存在足够的BCMA表达，在接受了半个周期的DVRD方案（达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松）后，患者开始寻求CAR-T疗法。
患者接受的CAR-T细胞属于第二代细胞，靶向BCMA。经过FC方案预处理后，患者接受了CAR-T细胞的输注。
接受输注后，患者出现了发热的症状，最高到38.5℃，经过退热后恢复正常；输注后第6天，患者开始发高热和寒战，持续时间更长，最高到41℃，无法通过对症降温，因此为了预防严重的细胞因子释放综合征，患者输注了地塞米松；至第10天，患者体温恢复正常。
接受CAR-T后2周，患者达到了严格的完全缓解（sCR）；至2020年11月复查时，患者λ FLC浓度略微升高，于是口服维奈托克控制；至2021年6月前，控制效果均良好。
什么是“完全缓解”、什么是“非常好的部分缓解”？
骨髓瘤的疗效判定标准和实体瘤有些不同。比方说，在骨髓瘤当中有一项非常重要的指标——单克隆免疫球蛋白，即M-蛋白。M-蛋白是一种多发性骨髓瘤的特征性表达产物，主要有恶性浆细胞（或骨髓瘤细胞）合成。因此，M-蛋白的含量可以反映人体内存在的骨髓瘤细胞数量。
对于骨髓瘤，“完全缓解”（CR）的标准是血清蛋白电泳检测不到M-蛋白，“非常好的部分缓解”（very good partial response，VGPR）代表M-蛋白降低90%rtu，“部分缓解”（PR）则是M-蛋白降低50%。
带来希望的BCMA
多发性骨髓瘤一度被视为“不可治愈”的难治血液肿瘤，这是一种因骨髓中的浆细胞过度增殖而导致的恶性肿瘤。尤其是对于晚期的患者来说，复发与耐药困扰着他们，带来巨大的
痛苦。
这类恶性肿瘤最特征性的表现就是强烈骨痛，且这种疼痛是持续性加重的，至晚期十分剧烈，痛苦难忍。多发性骨髓瘤最主要的患者体为中老年人，的难度不小。
BCMA的全称是B细胞成熟抗原，属于肿瘤坏死因子受体家族，主要在终末分化的B细胞表面表达，这样的特质使它成为了部分血液系统肿瘤的中非常有潜力的新靶点。尤其在部分多发性骨髓瘤患者的癌细胞上，BCMA存在高表达。
这样的特质让BCMA成为了一个CAR-T细胞疗法可用的靶标。这些新型细胞疗法在多发性骨髓瘤适应症上展现出了高缓解率与良好的持久性，让再次“战胜”这一难题成为了可能。
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西达基奥仑赛注射液：已经上市，缓解率98%！
西达基奥仑赛注射液（LCAR-B38M，JNJ-4528，Cilta-cel，Carvykti）是一款由杨森公司（Janssen）和传奇生物合作开发的CAR-BCMA-T疗法，目前已经在中国获批上市，是第三款在中国上市的CAR-T细胞产品，同时也已经获得了FDA的优先审查。
在CARTIFAN-1试验中，西达基奥仑赛注射液中国的多发性骨髓瘤患者，整体缓解率为89.6%，完全缓解率为77.1%。
2022年ASCO大会上提交的Ⅰb/Ⅱ期CARTITUDE-1试验数据显示，西达基奥仑赛注射液在美国患者中的整体缓解率为97.9%，其中完全缓解率为82.5%；此外94.8%的患者经历了非常好的部分缓解（VGPG）或更好。
2019最新国产理论前期数据显示，中位随访21.7个月时，患者的整体缓解率为98.0%，严格的完全缓解率为82.5%。
在中国中心的LEGEND-2试验中，西达基奥仑赛注射液的整体缓解率为87.8%，其中73.0%的患者为完全缓解；中位无进展生存期为18.0个月，中位缓解持续时间为23.3个月。
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Ide-cel：缓解率72%
Ide-cel（Idecabtagene vicleucel，Abecma）是一款BCMA导向的自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，目前已经获得了FDA的批准上市。这款疗法获批用于复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者，曾接受过4线或更多方案，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38单抗。
根据多中心研究的结果，使用Ide-cel疗法，患者整体缓解率72%，其中完全缓解率28%；在达到了临床完全缓解的患者中，65%的患者缓解持续了超过12个月。
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Zevor-Cel：缓解率100%！
Zevor-Cel（zevorcabtagene autoleucel，CT053）是一款由我国科济生物研发的，靶向BCMA的新型CAR-T细胞疗法。早在2019年，这一疗法就已经获得了FDA授予的再生医学高级疗法指定，用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者。
根据第7届年度CAR-TCR峰会上公布的，Ⅱ期LUMMICAR-2试验公布的最新疗效数据，Zevor-Cel疗法在经过了大量、多种的复发/难治性多发性骨髓瘤患者当中展现出了令
人惊叹的超高缓解率！
雷可德截至2022年8月31日的数据显示，在11例至少接受了8周随访的受试患者当中，Zevor-Cel取得了高达100%的缓解率，且截至数据发布时所有患者都处于临床缓解的状态！
根据研究者的报告，LUMMICAR-2试验共纳入超过18例患者，其中17例患者已经接受了Zevor-Cel的输注，这些患者既往接受过的在4~17种之间，中位数为6种。
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ARI0002H：缓解率93%
ARI0002H是一款以BCMA为靶点的第二代CAR-T疗法，在本年度的EHA大会（欧洲血液协会年会）上公布了其Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT04309981）的初步研究结果。在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，这种疗法取得了非常出的效果。
根据目前公开的数据，中位随访17.5个月，在30例接受的患者当中，所有患者都有或多或少的反应。其中，63%的患者达到了完全缓解，93%的患者缓解比例达到而来非常好的部分缓解（VGPR）或以上。
此外，有96%的患者在第28天时最小残留病灶（MRD）阴性，92%的患者在第100天时MRD阴性，74%的患者在6个月时MRD阴性，69%的患者在12个月时MRD阴性。
ARI0002H是一款第二代CAR-T细胞疗法，除了靶向BCMA的人源化单链可变片段以外，它还有一个4-1BB共刺激结构域。
CAR-T细胞疗法从第一代到第二代的提升，正是在于这个共刺激结构。举例来说，已经获批的Yescarta的共刺激结构是CD28，而Kymriah的共刺激结构就是4-1BB。
4-1BB的全称是肿瘤坏死因子受体超家族成员9（TNFRSF9）重组蛋白，又称CD137，最初由医学家们于上世纪80年代，从活化的T细胞中发现。用于癌症患者，4-1BB的激活能够增强人体T细胞的活性、并将惰性的T细胞转变为活性状态，使那部分能够对抗癌细胞的T细胞加速扩增，以抑制癌细胞的生长，并使实体病灶消退。
与另一种常用的CD28相比，4-1BB的作用效果更慢、更温和，但是能够在一定程度上延长T细胞的寿命，并维持其抗癌作用。
许多新型CAR-T细胞疗法也同样采用了4-1BB共刺激结构域，部分新的免疫检查点抑制剂也将这个靶点纳入了靶标考虑、联合其它免疫检查点制成免疫“双抗”。如果大家对于这类新型疗法有兴趣，或希望申请相关的临床试验项目、接受新型疗法，可以联系基因药物汇（400-686-1602）获取帮助。
小汇有话说
目前，不论是美国的FDA还是中国的NMPA，都已经批准了不止一款CAR-T细胞疗法上市。这些疗法有两个共同点——疗效不同凡响，价格也不同凡响。
目前已经在中国上市的CAR-T产品都价格不菲，一款一针120万、一款一针129万、一款一针46.5万美元（约合人民币294万），对于绝大多数患者来说，都是一个比较难承受的价位。
不过天无绝人之路，目前为止我国仍是CAR-T细胞疗法研究及临床试验项目最多的国家之一。大量的临床试验项目都在中国进行、招募中国患者，成为了现阶段国内患者接触到CAR-T疗法最好的渠道之一。符合适应症需求、又有意向接受新疗法的患者，临床试验绝对是一个能够提前接触到新疗法并且避免巨额开销的好渠道。
艾琳娜
以BCMA为靶标、骨髓瘤的CAR-T疗法，以及以其它靶点为靶标、其它类型癌症的CAR-T疗法都有临床试验在进行。希望尝试CAR-T疗法以及其它免疫细胞疗法的患者，可以联系基因药物汇（400-686-1602）了解详情。
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