诺贝尔奖简介ZiranZazhiV01.24No.6
从程序性细胞死亡想到癌的征服
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对2002年诺贝尔生理学或医学奖的评介
傅杰青(宁波微循环与莨菪药研究所)
关键词程序性细胞死亡癌诺贝尔奖医学生物学
布伦纳发现了一种仅由1000个左右细胞组成的，透明的美丽新杆状线虫(C.e/egans)，将其作为实验模型，实现
了对程序性细胞死亡研究之突破；萨尔斯顿到了该线虫体内与控制程序性细胞死亡有关的基因nuc一1；霍维茨进 一
步揭示了存在着两类功能相反的基因，即正向的ced一3,ced一4和反向的ced一9.人体内也存在着类似基因.如果
能用基因疗法促进癌细胞的程序性细胞死亡，则克癌战略有望取得重大进展.诺贝尔医学奖授予纯生物学的基础研
究的成就已经成为长期以来的传统,2OO2年的授奖又一次表明了这一传统.
瑞典卡罗琳斯卡医学院诺贝尔医学奖评委会全体
大会于2002年l0月7日发表新闻公报宣布，这一年度
诺贝尔生理学或医学奖(以下简称”诺贝尔医学奖”)授
予英国科学家悉尼?布伦纳(SydneyBrenner)及约翰?萨尔 斯顿(JohnE.Sulston)和美国科学家罗伯特?霍维茨(H.
RobertHorwitz)，以表彰他们在”器官发育和程序性细胞
死亡过程的基因调节”方面的发现.这项成就属于发育
生物学领域，但被评奖机构视作为医学科学的基础研
究.要理解这项科研成果的内容和科学价值，必须先了
解其学科背景.
一
，学科背景
多细胞生物的个体是由许多细胞组成，越是高等的贞洁的厄运
生物体，其细胞总数和细胞类型就越多，但是包括人体
在内的所有高等生物体都是从受精卵发育而来的.在其
胚胎期，细胞数就剧烈地增加起来.在成年个体里，细胞ssnd
也是大量形成的.但细胞不是只生不死的，细胞的死亡,
正如新细胞通过分裂而产生一样，都是正常的过程.
此外，从受精卵分裂而形成一代代的许多细胞，还
同时发生着分化，从而形成各种类型或各种细胞谱系.
细胞如果不分化，不特异化，就不可能形成功能各不相
同的组织和器官，就人体而言，这就是肌肉，血液，心肌,
神经系统等等的区别.所以人体只有由数百种的细胞类型或谱系进行协作，才能形成功能完整的整体.以成年
人体而言，每天要产生上万亿个细胞.但与此同时，同样数量的细胞则经过一个有控制的”自杀过程”(即程序性细胞死亡)而灭亡.细胞的分裂与细胞死亡的精确的平
衡和细胞数相对稳定都是人体作为整体存在所必需的. -
356-
“程序性细胞死亡”这个术语是发育生物学家提出
来的，在英文中称为programmedcelldeath，就是”由遗传密码编序的细胞死亡”.例如：在蝌蚪蜕变为
青蛙的过程中就会出现大量的细胞死亡；在人的胚胎中最初形成的位于指间和趾间的指(趾)间中胚层，就是通过程序性细胞死亡得以消除的；在大脑发育初期存在的数量极大的神经元细胞也是通过同样机制而得以除去.
二，贡献和选拔.
诺贝尔医学奖全体大会在众多的有贡献的科学家
中选出这三位科学家作为该奖的得主，首先是因为他们是在这个领域里的三个开创性人物，又是一场科研接力赛中的三棒；其次，这种见解早为很多其他科学奖所注目，所以诺贝尔奖实际上起到归纳作用，起到了众望所
归的效应.
1.执第一棒的布伦纳
执第一棒的是1927年出生于南非的英国科学家布
伦纳.20世纪初他就工作于英国剑桥的医学科学研究院(MRC)分子生物学实验室(即一般统称为”生产诺贝尔
奖得主的工厂”的剑桥分子生物学实验室).到了70年
代接他的二棒和三棒的萨尔斯顿与霍维茨都曾来到该实验室工作过.由于布伦纳的奠基性工作的意义日益为同行所承认，到了1996年年近古稀的布伦纳被美国人邀请到伯克莱，担任分子科学研究所的理事长兼所长.
他在20世纪60年代初接触细胞分化和器官发育的
课题，但是迎接他的第一个困难就是实验模型.如果使
用传统的无细胞生物(诸如噬菌体和病毒)或单细胞生
自然杂志24卷6期诺贝尔奖简介
物(诸如细菌和酵母)，那么因为它们没有细胞的分化,
就可以说毫无价值.但是如果使用众多的实验室动物, 它们绝大多数是像哺乳动物那样的高等生物，其细胞总数之多，细胞类型之众，使研究者简直无从下手.
布伦纳意识到必须在这两个极端之间到一种既
简单，又是多细胞的生物.最后终于被他到了，这就是美丽新杆状线虫(学名为Caenorhabditiselegans).它体长仅1一左右.生长期短，所以便于繁殖，且遍体透明，便
于在显微镜下观察其细胞分裂情况.而且这种线虫既有细胞谱系(celllineage)，又有程序性细胞死亡.所谓细胞
谱系是指追溯到原有细胞第一次分裂的细胞发育史.这个实验模型在这些诺贝尔奖得主手里成为数量化表述程序性细胞死亡的绝好标本：在整个发育期间，从一个
受精卵发育到成熟个体，共产生了1090个细胞.但是其中131个细胞因为程序性细胞死亡而消灭，结果使成虫的组成细胞数减为959个(见附图).
细胞谱系(1090个细胞)
⑨一⑧
活细胞死亡细胞
这个实验模型的优点如此明显，很快就为发育生物
学家所公认.美国着名的阿尔勃特?拉斯克医学研究奖
早在1971年就被授予了布伦纳，以肯定他发掘出线虫这样一个重大的实验模型.而C.elegans这个主题词在美
国国家医学图书馆所编制的Medlin~上，到诺贝尔医学奖公布的2002年10月7日为止，已经收集到了6481篇之多的论文.
到了1974年布伦纳又发表了一篇重要论文，该论文
描述了一种基因突变，即，他使用了乙基甲磺酸在
C.elgans的基因组中诱导出特异性基因突变.他提出了一
个新思想，即不同的基因突变可能与特异性基因有联系，也可能与对器官发育的特异性效应有联系.他的这
种联想的实质就是将基因分析和显微镜下对细胞分裂的观察结合起来，从而推动了萨尔斯顿和霍维茨进一步的工作，这样布伦纳起到了奠基者的作用.
阿尔勃特和玛丽拉斯克基金会慧眼识英雄，到了
2OO0年，又一次授予了布伦纳拉斯克奖，这第二次授的奖的名称为”阿尔勃特?拉斯克医学科学特别成就奖”.
这简直是为2002年诺贝尔医学奖作了直接的铺垫.美国国立卫生研究院也不甘落后，赶在2002年诺贝尔奖宣布之前拨给布伦纳领导的这个科学机构1500万美元的经费资助，并决定在其所内成立一个”基因组杰出科研中心”(CenterofExcellence).
2.接第二棒的萨尔斯顿
接第二棒的萨尔斯顿1942年出生于英国，他比布伦
纳年轻25岁，但曾经与布伦纳同过事，又在这个科学民主氛围十分浓厚的MRC分子生物学实验室工作了很长时间(1969～1992年).
他也是以C.elegans为实验模型，但是他改进了实
验技术，使他得以在该线虫从受精卵到成虫的959个细
胞的过程中，研究了全部的细胞分裂.在1976年发表的
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篇论文中，他第一次为一部分发育中的神经系统描绘
了细胞谱系图.有了谱系图他首先证实了这些细胞谱系
是不变的，也就是说，每一个C.elegans的细胞是严格地
按照同样的程序来分裂和分化的.
此外，他的细胞谱系图使他证实，特异性细胞的程
序性死亡是正常的分化过程的组成部分.在此基础上他
第一次鉴定了参与程序性细胞死亡的第一个基因突变.
这个基因被他命名为nuc一1，接着他又到了由nuc一1 基因所编码的蛋白，而该蛋白是为降解死细胞的DNA所必需的(2000年3月1日出版的GenesDev14(5):536—546发表一篇论文，题目就为该基因作了鉴定:Nuc一1: C.elegans的DNA酶Ⅱ的同系物，其功能在于程序性细
胞死亡过程中DNA降解的中间步骤).后人还证实了
Nuc一1基因是正向死亡基因.
萨尔斯顿于1986年被选为英国皇家学会会员，并被
王室授予勋爵封号.2000年他获得了乔治?比德尔奖章.
对此，当时世界着名期刊《遗传学》杂志(第157卷第5期第467～468页)花了整整两版来介绍这个奖所表彰的萨尔斯顿的科研成就.看来，比德尔奖章又走在诺贝尔医
学奖的前面.
3.紧接第三棒的霍维茨
把这三棒接力赛进行到底的是出生于1947年的美
国科学家霍维茨，他也是布伦纳20世纪70年代剑桥MRC分子生物实验室的同事.真正意义上的”死亡基因”
是由他到并鉴定的.从70年代开始，他所从事的大量
文化沙龙实验研究的重点就放在控制细胞死亡的基因编码程序
之上.在1986年发表的一篇重要论文中，他首次鉴定了357?页岩油
诺贝尔奖简介ZiranZazhiV o1.24No.6
两个真正的”死亡基因”，即ced一3和ced一4(从1986到2002年10月初，在Medline上已经收集到了237篇论文
研究ced一3基因).他雄辩地证明了，发挥功能中的ced
一
3和ced一4基因是正在进行的细胞死亡的先决条件.
后来霍维茨又到另一类与细胞死亡有关的基因,
即ced一9，但它的功能正好与ced一3和ced一4相反，是保护细胞免受ced一3和ced一4作用引起的细胞死亡的作用.后人把这两类”死亡基因”称之为正向的和负向的“死亡基因”.这类保护细胞免：曼程序性细胞死亡的基
因.即负向的基因.被霍维茨到不少.但更重要的是,
他在人体的基因组中到了与t;ed一3相似的基因.后人的继续工作，扩大了这方面的视野，在人体基因组里
到了许多与控制C.elegans细胞死亡的基因相应的双向
基因.
1991年霍维茨被选为美国国家科学院院士，而且在1986～2001年这短短的15年中接连获得了17项各国的科学奖.其中最引人注目的是2001年获得的美国遗传学会奖章，许多生物学家都是在获诺贝尔医学奖之前荣获
此奖的.关于此奖授予霍维茨的评论也是由《遗传学》杂志(2002年2月期第369～370页)花费两版予以介绍的, 它离开诺贝尔医学奖之授予霍维茨仅仅相隔8个月.
顺便提一下，从20世纪9()年代起，几名我国学者
(北京和上海)都参加了霍维茨的研究工作，参加了论文
的署名(参见2002年10月16日《参考消息》之上海版). 三，应用与基础之争
正如上文所述，这项接力赛式的科研成果毕竟是发
育生物学范畴里的成就.后人大量的研究都表明，来自C.elegans的成果既可以应用到动物：从原虫，果蝇，文昌
鱼到哺乳动物(包括人类)；也可应用到植物，诸如南瓜,
玉米，小麦和烟草.但是这些科研成就被授予诺贝尔医
学奖，根据《新闻公报》的说法，在这种线虫中导致细胞死亡的信号通道中有一些基因在进化中是十分保守的,
也就是说，它在线虫中的功能和在人体中的功能是一样的.既然ced一3,ced一4,ced一9之类的基因参与了线虫的信号通道，它们的同类物也同样参与了人体的信号通道，所以控制细胞死亡的那些信号通道的紊乱对于医学
是十分重要的.
具体说来，关于程序性细胞死亡的知识是有助于理
解传染病和恶性肿瘤的发病机制及其防治措施的探讨.
在发生传染病的时候，人体的细胞遭受了病毒和细菌的
侵袭，于是大量不该死亡细胞就大量死亡了.与此相似
的还有中风，心肌梗死；而在患恶性肿瘤时，情况则与之
358?’
相反，那时大量的在正常情况下应该死亡的细胞却没有
死去，自身免疫性疾病亦与此相似.所以合乎逻辑的推
论就是：对于恶性肿瘤的来说，就需要转变一种战
略，譬如设法采取措施来促进细胞的”自杀程序”.也就
是说，应该探寻新的办法来诱导癌细胞的死亡，而不是李福菊
现在使用的放疗和化疗，目的仅仅在于杀灭与抑制癌细
胞的生长，结果往往祸及大量健康细胞.
但是命名为医学奖的诺贝尔奖，竟然一而再.再而
三地授予非医学项目.这种情况从1960年代以后已经占
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