［１３］ＮｉｅＪＣ，ＣｈｅｎＧＨ，ＹａｎＡＱ，ｅｔａｌ．Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｏｎｐｌａｃｅｎｔａｌｓｉｔｅｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｔｕｍｏｒｉｎｅａｒｌｙｓｔａｇｅ：ａｎａｌｙｓｉｓｏｆ６０ｃａｓｅｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＧｙｎａｅｃｏｌＯｎｃｏｌ，２０１７，３８（３）：４３１－４４０．
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网络出版时间：２０２１－４－２３９：０７ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ
．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０７３．Ｒ．２０２１０４２２．１１０４．０１６．ｈｔｍｌ胃癌组织中腺苷酸激酶４和ＨＩＦ １α的表达及其临床意义 夏 林１，王劲松２
摘要：目的 观察胃癌组织中腺苷酸激酶４（ａｄｅｎｙｌａｔｅｋｉｎａｓｅ４，ＡＫ４）和低氧诱导因子１α（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ １α，ＨＩＦ １α）的表达，探讨ＡＫ４和ＨＩＦ １α在胃癌发生、发展过程中的作用及其相关性。方法 采用免疫组化ＥｎＶｉｓｉｏｎ法检测７９例胃癌及其癌旁正常组织中ＡＫ４和ＨＩＦ １α蛋白表达，分析两者表达与胃癌临床病理特征之间的关系以及两者表达的相关性。结果 胃癌组织中ＡＫ４和ＨＩＦ １α的高表达率分别为７３ ４％和６９ ６％，明显高于癌旁正常组织（２５ ３％和１６ ５％）（Ｐ＜０ ０５）。ＡＫ４高表达与胃癌淋巴结转移、脉管侵犯和临床分期密切相关（Ｐ＜０ ０５），与患者性别、年龄、Ｌａｕｒｅｎ分型、分化程度及浸润深度无关（Ｐ＞０ ０５）；ＨＩＦ １α高表达与肿瘤Ｌａｕｒｅｎ分型、淋巴结转移及临床分期有关（Ｐ＜０ ０５），与患者性别、年龄、分化程度、浸润深度和脉管侵犯等无关（Ｐ＞０ ０５）。胃癌组织中ＡＫ４和ＨＩＦ １α表达呈正相关（Ｐ＜０ ０５）。结论 ＡＫ４和ＨＩＦ １α协同作用参与了胃癌的发生、发展。ＡＫ４和ＨＩＦ １α联合检测可有助于预测胃癌的生物学行为。
关键词：胃肿瘤；腺苷酸激酶４；ＨＩＦ １α；免疫组织化学
中图分类号：Ｒ７３５ ２ 文献标志码：Ａ
文章编号：１００１－７３９９（２０２１）０４－０４５２－０４
ｄｏｉ：１０．１３３１５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｃｅｐ．２０２１．０４．０１７
胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，近年来随着胃镜技术的发展，胃癌的早期发现和诊断已有所提高，但晚期胃癌的发病率仍然较高。晚期胃癌的主要是手术结合化疗及靶向，但患者术后５年生存率较低，主要原因是肿瘤细胞发生了侵袭、转移。因此寻和识别胃癌进展过程中参与的基因对于发现新的胃癌预后标志物和靶点具有重要意义。腺苷酸激酶（ａｄｅｎｙｌａｔｅｋｉｎａｓｅ，ＡＫ）是一种丰富 接受日期：２０２０－１２－０１
作者单位：１江苏省扬中市人民医院病理科，镇江 ２１２２００
２南京医科大学附属南京医院／南京市第一医院病理科，
南京 ２１０００６
作者简介：夏 林，男，副主任医师。Ｅ ｍａｉｌ：２５６０３３５４４６＠ｑｑ．ｃｏｍ的核苷酸磷酸转移酶，其主要作用是通过将１个ＡＴＰ或ＧＴＰ分子中的１个磷酸基团转移到ＡＭＰ上，催化产生２个ＡＤＰ分子，从而平衡细胞腺嘌呤核苷酸组成以维持能量稳态［１］。ＡＫ４是ＡＫ家族的成员之一，最近研究发现肺腺癌中ＡＫ４阳性提示肺癌患者预后差，其可促进肺癌细胞的转移［２］。ＡＫ４在胃癌中的研究尚未见文献报道，本文应用免疫组化ＥｎＶｉ ｓｉｏｎ法检测胃癌组织中ＡＫ４和低氧诱导因子１α（ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎ ｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ １α，ＨＩＦ １α）的表达，旨在探讨ＡＫ４在胃癌发生、发展中的作用及其与ＨＩＦ １α的关系，为胃癌的寻新的靶点。
１ 材料与方法
１．１ 临床资料 收集２０１５年１月～２０１７年１２月江苏省扬中市人民医院存档的手术切除胃癌组织７９例，其中男性４９例，女性３０例，患者年龄４３～８６岁，平均６６ ５岁，中位年龄６７岁。所有患者术前均未行化疗或放疗，术后均有完整的病理诊断。７９例胃癌分化程度：高分化６例，中分化３７例，低分化３６例；Ｌａｕｒｅｎ分型：肠型５５例，弥漫型２４例；肿瘤侵及肌层２４例，侵及浆膜下及浆膜外者５５例；有淋巴血管侵犯者３３例，无淋巴血管侵犯者４６例；有淋巴结转移者４４例，无淋巴结转移者３５例；ｐＴＮＭ分期中，Ⅰ期２０例，Ⅱ期２５例，Ⅲ期３４例。取距离肿瘤＞５ｃｍ的癌旁正常胃黏膜组织作为正常对照。
１．２ 试剂与方法 鼠抗人ＡＫ４单克隆抗体（ＯＴＩ３Ｂ１，ＬＳｂｉｏ公司，稀释比１∶１５０）购自珠海泉辉公司；兔抗人ＨＩＦ １α单克隆抗体（ＥＰ１１８，稀释比１∶１００）与ＥｎＶｉｓｉｏｎ法检测试剂盒均购自北京中杉金桥生物公司。所有手术标本均经１０％中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，４μｍ厚连续切片３张，分别行ＨＥ染和免疫组化染。免疫组化染采用ＥｎＶｉｓｉｏｎ法，切片梯度乙醇脱蜡和水化后，高压锅高温高压进行抗原修复，然后滴加一抗，４℃冰箱内孵育过夜，次日依次滴加二抗，ＤＡＢ显，镜下控制反应时间，苏木精复染，中性树胶封固。用已知肺癌阳性组织作为阳性对照，ＰＢＳ代替一抗作为阴性对照。
１．３ 结果判断 ＡＫ４阳性定位于细胞质，呈颗粒状，ＨＩＦ １α
临床与实验病理学杂志 ＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ ２０２１Ａｐｒ；３７（４）
阳性定位于细胞质。结果判断由两名病理医师采用双盲法判读，结果不一致者在多人共揽显微镜下达成意见一致。结
果判断依据文献［
３］
，先根据染强度分为：无染为（－），弱阳性为（１＋），中等阳性为（２＋），强阳性为（３
＋）；然后根据阳性细胞百分比为２５％进一步分为２组，ＡＫ４和ＨＩＦ １α高表达定义为阳性细胞染强度为（２＋）或（３＋），且阳性细胞比例＞
２５％。１．４ 统计学分析 采用ＳＰＳＳ２３ ０软件进行统计学分析，ＡＫ４和ＨＩＦ １α表达与胃癌临床病理参数之间的关系采用
χ２
检验及列联系数进行分析，
以Ｐ＜０ ０５为差异有统计学意义。２ 结果
２．１ 胃癌及癌旁组织中ＡＫ４和ＨＩＦ １α的表达 ＡＫ４阳性信号为颗粒状胞质阳性（图１、２），ＨＩＦ １α阳性信号为胞质伴或不伴胞膜阳性（图３、４）。７９例胃癌组织中ＡＫ４高表达率为７
３ ４％（５８／７９），高于癌旁正常组织（２５ ３％，２０／７９），两组相比差异有统计学意义（χ２
＝
３６ ５６３，Ｐ＜０ ０１）。胃癌组织中ＨＩＦ １α的高表达率为６
９ ６％（５５／７９），高于癌旁正常组织（１６ ５％，１３／７９），差异有统计学意义（χ２＝
４５ ５４１，Ｐ＜０ ０１）
。
①
②
③④图１ 胃癌组织中ＡＫ４高表达，ＥｎＶｉｓｉｏｎ法 图２ 胃癌组织中ＡＫ４低表达，ＥｎＶｉｓｉｏｎ法 图３ 胃癌组织中ＨＩＦ １α高表达，Ｅｎ Ｖｉｓｉｏｎ法 图４ 胃癌组织中ＨＩ
Ｆ １α低表达，
ＥｎＶｉｓｉｏｎ法２．２ 胃癌组织中ＡＫ４和ＨＩＦ １α高表达与临床病理特征的关系 胃癌组织中ＡＫ４高表达率与淋巴结转移、脉管侵犯和临床分期密切相关，淋巴结阳性的胃癌组织ＡＫ４高表达
率明显高于淋巴结阴性的胃癌组织，伴有脉管侵犯的胃癌组织中Ａ
Ｋ４高表达率高于无脉管侵犯者，临床分期Ⅲ＋Ⅳ期胃癌组织ＡＫ４高表达率明显高于Ⅰ＋Ⅱ期胃癌，差异均有统计学意义（Ｐ均＜０ ０５，表１）。ＨＩＦ １α在胃癌组织中的表达与肿瘤Ｌａｕｒｅｎ分型、淋巴结转移及临床分期有关（Ｐ＜０ ０５），与患者性别、年龄、分化程度、浸润深度和脉管侵犯等无关（
Ｐ＞０ ０５，表１）。２．３ 胃癌组织中ＡＫ４和ＨＩＦ １α表达的相关性 统计分析显示，胃癌组织中ＡＫ４和ＨＩＦ １α表达呈正相关（Ｐ＜０ ０５，表２）。３ 讨论
近年来随着内窥镜技术的进展，早期胃癌的检出率有所提高，且患者预后较好，但晚期胃癌患者目前尚缺乏有效的方法，预后仍较差。研究发现恶性肿瘤的发生、发展不仅涉及到原癌基因的激活和抑癌基因的失活，还涉及到能量代谢相关的基因。ＡＫ是生物活细胞中参与高能量磷酸化转移反应的一种关键调节酶，在细胞的能量代谢中发挥重要作
用［
４］
。目前研究发现ＡＫ有９种，不同类型ＡＫ在细胞内的定位不同，其中ＡＫ４定位于线粒体基质中［５］
。位于线粒体
基质中的ＡＫ４已被证明作为一种应激反应蛋白与线粒体
ＡＤＰ／ＡＴＰ转位酶物理性结合以维持细胞存活［６］
。有研究显
示，沉默ＡＫ４表达可使细胞ＡＴＰ水平提高到２５％，同时增加ＡＤＰ／ＡＴＰ比例，活化ＡＭＰＫ信号，从而参与恶性肿瘤的
发生、发展［７］。
本实验采用免疫组化法分析了胃癌及其癌旁正常组织中ＡＫ４的表达，结果显示ＡＫ４在癌组织中的
高表达率明显高于癌旁正常组织，且胃癌组织中ＡＫ４高表达率与胃癌淋巴结转移、脉管侵犯和临床分期密切相关，提示ＡＫ４不仅可能参与了胃癌的发生，而且可能在胃癌的侵袭、转移过程中
发挥重要作用。尽管ＡＫ４表达与胃癌的相关性国内外尚未见文献报道，但ＡＫ４在其他一些恶性肿瘤中的表达已有相
关研究。Ｊａｎ等［２］采用微阵列研究发现ＡＫ４在肺腺癌组织
中表达上调，且ＡＫ４高表达与肿瘤分期晚、疾病复发和预后
差有关，提示ＡＫ４促进了肺腺癌的恶性进展。庞亮等［８］研
究了８
５例肌肉浸润性膀胱癌及对应癌旁组织中ＡＫ４的表达，结果显示ＡＫ４在癌组织中高表达，在癌旁组织中无表达，进一步分析膀胱癌组织中ＡＫ４表达与临床病理特征的关系，结果显示ＡＫ４高表达与膀胱癌远处转移和脉管内瘤栓密切相关，生存分析显示膀胱癌中ＡＫ４高表达患者的生
存时间明显低于低表达者。李辰运等［９］研究发现，胰腺癌组
织中ＡＫ４的表达高于对应癌旁组织，且ＡＫ４表达与胰腺癌肿瘤分期、淋巴结转移、神经侵犯和脉管内瘤栓相关。综合文献报道与本组实验结果，提示ＡＫ４高表达可能参与多种恶性肿瘤的发生、发展。
缺氧是实体性恶性肿瘤的重要特征。研究发现低氧环境可增强癌细胞的侵袭能力，增加肿瘤细胞对放、化疗的抵抗，使肿瘤细胞更易发生侵袭和转移。ＨＩＦ １α
是目前发现临床与实验病理学杂志 ＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ ２０２１Ａｐｒ；３７（４）
双氧水碘化钾表１ 胃癌组织中ＡＫ４和ＨＩＦ １α高表达与临床病理特征之间的关系
临床病理参数ｎ
ＡＫ４
高表达低表达／阴性
χ２值Ｐ值
ＨＩＦ １α
高表达低表达／阴性
χ２值Ｐ值
性别
男４９３７１２
０．２８９０．５９１３３１６
０．３１５０．５７４
女３０２１９２２８年龄（岁）
６７３５２５１０
０．１２７０．７２１２１１４
２．７５００．０９７
≥６７４４３３１１３４１０分化程度
高＋中４３２９１４
１．７２７０．１８９３１１２
０．２７３０．６０１
低３６２９７２４１２Ｌａｕｒｅｎ分型
肠型５５４１１４
０．１１８０．７３１３４２１
５．２１００．０２２
弥漫型２４１７７２１３浸润深度
肌层２４１５９
２．１０５０．１４７１７７
０．０２４０．８７７
浆膜及浆膜外５５４３１２３８１７脉管侵犯
有３３２９４
６．０７３０．０１４２５８
１．００９０．３１５
无４６２９１７３０１６淋巴结转移
有４４３７７
５．７９７０．０１６３６８
６．９８７０．００８
内蒙古民族大学学报 无３５２１１４１９１６ｐＴＮＭ分期
Ⅰ＋Ⅱ４５２９１６
４．３１４０．０３８２７１８
４．５７５０．０３２
Ⅲ＋Ⅳ３４２９５２８６表２ 胃癌组织中ＡＫ４和ＨＩＦ １α表达的相关性
ＡＫ４ｎ
ＨＩＦ １α
高表达低表达／阴性
列联
系数
χ２值Ｐ值
高表达５８４７１１
０．３８１１３．４４０＜０．００１低表达／阴性２１８１３
的一种介导细胞低氧反应中关键的转录抑制因子，其在常氧状态下容易被细胞内蛋白酶体系泛素化降
解，缺氧时在细胞内聚集，通过正性调节细胞生存、增加新生血管数量及肿瘤细胞糖酵解，从而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移［１０］。研究发现ＨＩＦ １α在多种肿瘤中均过表达，朱园园等［１１］研究发现子宫内膜腺癌中ＨＩＦ １α表达与肿瘤临床分期、组织学分级、肌层浸润和淋巴结转移有关。在胃癌研究中，倪小晴等［１２］研究发现ＨＩＦ １α在胃癌组织中的表达高于正常组织，且ＨＩＦ １α表达与胃癌分化程度、浸润深度、淋巴结转移和ＴＮＭ分期相关。崔立娟等［１３］研究发现肿瘤直径≥３ｃｍ、中低分化腺癌、Ⅲ＋Ⅳ期及有淋巴结转移的胃癌组织高表达ＨＩＦ １α。本组实验结果显示，胃癌组织中ＨＩＦ １α的表达高于癌旁正常组织，且与胃癌Ｌａｕｒｅｎ分型、淋巴结转移及临床分期有关，与患者性别、年龄、分化程度、浸润深度和脉管侵犯等无关，与文献报道相符［１４］。提示ＨＩＦ １α参与胃癌的发生、发展，并可作为预测胃癌侵袭性生物性行为的一种标志物。
Ｊａｎ等［３］研究发现肺癌组织中ＡＫ４和ＨＩＦ １α表达呈正相关，且两者结合可预测肺癌患者更差的存活率，同时分子生物学研究亦发现ＡＫ４过表达可通过增加细胞内ＲＯＳ水平来提高ＨＩＦ １α表达，随后在低氧条件下诱导肿瘤上皮－间质转化而促进肺癌的进展。本实验分析了胃癌组织中ＡＫ４和ＨＩＦ １α的相互关系，结果显示两者在胃癌中的表达呈正相关，提示ＡＫ４可能通过调控ＨＩＦ １α而促进胃癌的发生、发展，但具体的机制尚需要更进一步进行研究。
总之，本组实验结果显示，ＡＫ４可能通过调控ＨＩＦ １α参与了胃癌的发生、发展，检测胃癌组织
中ＡＫ４和ＨＩＦ １α的表达可有助于评估胃癌的生物学行为和患者预后，并可能为胃癌的提供一个基因靶点，但具体的机制尚需要进行深入的分子生物学研究。
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（下转第４５７页）
临床与实验病理学杂志 ＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ ２０２１Ａｐｒ；３７（４）
可直接转诊阴道镜科室检查；但对于有１～２个ＤＮＡ倍体异常细胞的ＡＳＣ ＵＳ患者，则要结合临床情况作全面分析考虑。由于高危型ＨＰＶ感染与子宫颈癌密切相关，相关文献中也多有提及高危型ＨＰＶ患者显示ＣＩＮ病变率呈增加趋势［１２－１４］。因此，对于该类患者，若其高危型ＨＰＶ检测结果阳性，建议其接受阴道镜检查避免漏诊；若为阴性，也可选择３～６个月后细胞学随访复查。此外，考虑到存在着ＨＰＶ阴性的子宫颈癌。因此，对于ＡＳＣ ＵＳ患者，若有如下情况：（１）子宫颈癌家族史；（２）可疑病史：如不明原因的接触性出血、异常子宫出血、阴道排液等；（３）可疑体征：如肉眼可见的子宫颈赘生物、肿物（包块）、子宫颈溃疡等，患者可直接转诊阴道镜科室检查。当然，本组样本量有限，若要形成指导性临床处理意见，尚需大样本研究进一步证实。
综上所述，ＤＮＡ定量分析用于ＡＳＣ ＵＳ患者的分流管理，简单实用，可提高筛查的准确性和敏感性，有较高的临床应用价值。现阶段我国子宫颈癌筛查防治工作任重而道远，需推行多元化的筛查策略，同时也要结合当地的生活方式、经济水平等多方面因素，因地制宜，才能使子宫颈癌筛查工作行
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［１１］朱园园，袁红瑛，何 涛，等．子宫内膜腺癌中ＨＩＦ １α与ＰＨＤ２的表达及临床意义［Ｊ］．临床与实验病理学杂志，２０１９，３５（４）：４１１－４１５．
［１２］倪小晴，张佐阳，吴继锋．ＨＩＦ １α蛋白在胃癌中的表达及其与Ｗｎｔ信号通路、上皮－间质转化的关系［Ｊ］．临床与实验病理
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［１３］崔立娟，季晓宇．胃癌患者病灶组织中ＵＨＲＦ １、ＫＩＦ２Ａ及ＨＩＦ １α的表达与临床病理特征的关系［Ｊ］．国际消化病杂志，２０１８，３８（５）：３０６－３０９．
老公的春天片尾曲［１４］ＨａｎＹＬ，ＣｈｅｎＬ，ＱｉｎＲ，ｅｔａｌ．Ｌｙｓｙｌｏｘｉｄａｓｅａｎｄｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃ ｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１α：ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎ ｔｅｒｏｌ，２０１９，２５（１５）：１８２８－１８３９．
临床与实验病理学杂志 ＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ ２０２１Ａｐｒ；３７（４）
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