周建平
环氧丙烯酸酯
（中国药科大学药剂学教研室，南京 210009）
药品不同于一般的商品（合格和不合格品）
是用于防治、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质；
药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安全；
为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全面控制。
提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，发展经济具有重大意义。
● 药品的全面质量管理包括：
研究→生产→供应→使用→检验（多单位、多部门协调）
GLP→GMP→GSP→GCP→AGC（分析质量控制）
● 应特别注意：生产过程中如何控制药品质量！
二、国内外药品质量差异性分析
• 硬件层面：设备及环境等
• 软件层面：人员素质、企业管理等
★ 原料差异性
国外 国内
来源： 固定 价格导向
标准： 要求高（杂质、晶型等） 一般
质量： 稳定 差异性大
储运： 硬件设施好南京 不规范
• 例如：那格列奈（两种晶型、制备工艺要求）
羟氨苄青霉素（二聚物、多聚物控制等）
★ 辅料差异性
国外 国内
来源： 固定 价格导向
标准： 全面、规范 一般
质量： 稳定 差异性大
储运： 硬件设施好 不规范
• 例如：HPMC（粒度、黏度、分子量及分布等）
CMS-Na（吸湿性、崩解性、堆密度等）
★ 处方差异性
西安航天动力机械厂国外 国内
研究： 精益求精 粗旷有余
手段、方法先进 一般
评价： 科学客观 满足最低要求
质量导向 价格导向
• 例如：高质量原辅料的广泛使用（PVPP）
粒度及分布、硬度、3种释药条件…
★ 工艺差异性
国外 国内
机械 先进、程序化 一般、人为化
设备 数字化 经验化
操作 严格执行SOP SOP粗线条管理
流程 多参数控制 仅含量、水分等
• 例如：全自动设备及机器人的程序控制；动态监测（cGMP）；批间、批内差异性评价等。
三、药物制剂研发中存在问题及其解决策略
1、剂型选择问题：对药物剂型认识不足，趋利性等。
案例1：大剂量药物设计成口腔崩解片；水溶物设计成分散片等。
案例2：稳定物水针设计成冻干制剂；不稳定药物小针设计成输液等。
案例3：中药水提物设计成软胶囊；水溶性有效成分设计成滴丸剂等。
● 解决策略：全面认识药物剂型设计目的和作用，放弃不合理剂型选择和设计。
2、处方研究问题：研究设计方案不合理、不全面、不深入，缺乏处方依据或依据不足等。
（1）固体制剂
单纯凭经验进行简单筛选，无科学性、逻辑性，仅围绕质量标准中某一指标（如溶出度或释放度）进行。而对难溶物的粒度控制；药物与辅料、药物与药物间的相互作用（特别是1、2、3 类药物制剂）等均无试验依据或文献依据。
● 解决策略：对仿制品一般应根据原研药的主要辅料开展研究，在单因素法寻到影响制剂质量的主要因素或辅料的基础上；采用多因素、多水平优化设计方案，以多指标综合评价方式，展开全面、深入研究工作；最后采用中试放大验证其处方的科学性、合理性和可行性。
（2）液体制剂
抑菌剂、抗氧剂等种类、用量或浓度的无选择依据或文献依据不足；EDTA-2Na等对体内
金属离子的螯合性（输液禁止！政策规定）；渗透压摩尔浓度的测定和控制指标；注射用辅料质量和给药途径（iv、im等）问题等。
● 熟悉政策，及时了解国内外现状和最新发展；全面、深刻理解各处方成分可能对人体产生的毒害；进行必要的优化选择等研究工作等。
3、工艺研究问题：不满足常规制备工艺要求，无工艺验证工作和资料等。
（1）固体制剂
● 确保分剂量的准确性（流动性、均匀性研究及其评价等）
● 确保压片工艺或成型的可行性（流动性、可压性研究及其评价等）
● 小剂量药物必须关注其含量均匀性（混合均匀性研究及其评价等）
● 光敏物生产条件的选择及其依据等（采用试验数据说明等）
（2）液体制剂
● 药物、溶媒、包装容器的相互作用（稳定性考察指标之一）
● 非均相制剂的粒子或乳滴大小及其分布、物理稳定性等
● 终端灭菌制剂的灭菌温度；注射剂的三级过滤材质、类型及其孔径等
● 微粒型（脂质体、纳米粒、高聚物胶束等）注射制剂的无菌和染菌风险等。
4、建立完善的处方、工艺、设备的验证和在验证生产体系
★ 设备验证案例（以压片机为例）
● IQ目标：安装确认的目的是确保压片机的安装符合供应商及使用单位的各项要求。（设备鉴定，制造商的规格，采购标准，安装定位要求）
上海公共网● OQ目标：运行确认的目的是证明压片机的各项功能符合技术指标及使用的要求，操作及控制系统将按照已建立技术指标及标准进行评价
● 有关文件准备－－SOP，维修手册等贸易伙伴网
● 设备维修、保养、校正
● 运行测试要求：
a、安全系统测试： 根据各设备的特点制定安全测试要求
b、传动装置测试： 正常条件下，测试低速、中速、高速
c、断电： 断电5－10秒，再启动，观察记录压片控制系统
d、压力控制装置： 确认自动调节填料深度、剔片、压片机短时间超出规定范围的能力
e、空白片试运行： 设定低速、中速、高速，取样检测片重差异、硬度、厚度
★ 再验证案例
☆ 当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料，主要生产设备等发生改变时以及生产一定周期后，重新再验证
☆ 当主要原料供应商发生改变
☆ 验证方案
☆ 验证报告 回顾性验证（Retrospective Validation）
☆ 收集足够的资料和数据对生产过程和生产质量进行回顾性总结：
1． 至少评价20个批号；
2． 统计分析所有的组份和数据；
3． 比较主要步骤的差异性；
4． 稳定性状况 ；
5． 计算控制限度并作图 ；
6．在显像管的电子中 小结
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