王婷婷;洪建文
【摘 要】本文对常用β-内酰胺类口服抗生素制剂—阿莫西林胶囊的基本信息、国内外上市情况、参比制剂、国内质量研究、体外溶出评价等信息进行了梳理,并对国内外制剂的处方工艺和质量标准等进行了分析比较,为该品种的仿制药质量与疗效一致性评价工作提供技术信息、意见和建议. 【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》
【年(卷),期】哈尔滨体育学院学报2019(040)002
【总页数】6页(P133-138)深圳长城光纤
【关键词】阿莫西林;国内外现状;一致性评价
【作 者】王婷婷;洪建文
【作者单位】广东省药品检验所,广州510030;广东省药品检验所,广州510030
【正文语种】中 文
【中图分类】R978.1
阿莫西林(amoxicillin，羟氨苄青霉素)为β-内酰胺类半合成的广谱青霉素类抗生素，由英国比彻姆(Beecham)公司于1972年研制，是继氨苄西林后市场上第二个氨基青霉素类抗菌药物。由于其在儿童肺炎等方面的突出优势，世界卫生组织(WHO)将其列入世界卫生组织基本药物目录[1]，并推荐本品作为首选的β-内酰胺类口服抗生素。我国亦将0.125g和0.25g规格阿莫西林胶囊列入我国基本药物目录[2]，阿莫西林在我国抗生素基层临床用药中具有重要地位。 我国1976年开始生产阿莫西林原料[3]，1982年首次批准生产单方制剂[4]。国内批准上市的有片、肠溶片、胶囊、干混悬剂、颗粒剂、注射剂等剂型，其中以阿莫西林胶囊为主。本文就阿莫西林胶囊的国内外现状进行了比较分析。
1 品种基本信息
1.1 活物成分（API）理化特性
阿莫西林(C16H67N3O5S·3H2O)化学名为：(2S,5R,6R)-3-,3二甲基-6-[(R)-(一)2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物[5]。
图1 阿莫西林结构式
经查阅《日本橙皮书》，阿莫西林的解离常数(25℃)：pKa1=2.6(针对羧基，采用滴定法测定)；pKa2=7.3(针对氨基，采用滴定法测定)；pKa3=9.7(针对苯酚的醇羟基，采用滴定法测定)。阿莫西林在酸中溶解度较高，但较不稳定，在各溶出介质中的溶解度(37℃)与稳定性见表1。
表1 溶解度与稳定性溶出介质 pH1.2 pH4.0 pH 6.8 水溶解度 26.6mg/mL 3.3mg/mL 4.3mg/mL3.1mg/mL稳定性 1h降解11%，2h降解21%稳定 稳定 未测定
1.2 临床信息
阿莫西林为广谱半合成青霉素，是细菌性感染的常用药物。其制剂进入体内后通过主成分阿莫西林抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂，故其杀菌作用优于氨苄西林，对大多数致病的革兰阳性菌和阴性菌(包括球菌和杆菌)
均有强大的抑菌和杀菌作用，临床上广泛用于敏感细菌(不产生β-内酰胺酶菌株)所致各种呼吸道、消化道、泌尿道、生殖道、皮肤等的感染，尤其对支气管分泌管具有极强的渗透性，是支气管炎患者最直接的药物，且疗程结束后一般不易复发[6]。
1.3 不良反应
阿莫西林主要临床不良反应有胃肠道反应、过敏反应、肝功能损害等。其中最常见的不良反应为恶心、头昏、皮疹 [8]。有研究人员指出其不良反应临床表现位列前3位的分别是皮肤及其附件损害、全身性损害和泌尿系统损害，共占阿莫西林不良反应的80.58%，其中皮肤反应46.29%、过敏性休克21.71%，其它如精神抑郁、耳鸣、血象异常改变等病例发生不多，过敏反应是阿莫西林最常见的严重不良反应-。
在泛珠三角不良反应网络管理台平台共检索到该品种近3年不良反应信息435条，其中一般不良反应信息347条，严重不良反应信息18条，新的一般的不良反应信息44条，新的严重的不良反应信息15条。不良反应主要为胃肠道反应，过敏反应及神经系统不良反应。
1.4 药代动力学
拉伸性能>从罗丹得到的启示
阿莫西林较为耐酸，口服后吸收迅速，约75%～90%可自胃肠道吸收，食物对药物吸收的影响不显著，但不耐酶。口服0.25g和0.5g，tmax约为2h，Cmax分别为5.1µg/mL及10.8mµg/mL，约为氨苄西林的2倍，6～8h内约为60%的药量自尿中排泄[6]。
我的青春谁做主台词
1.5 生物药剂学分类(BCS分类)
根据BCS 分类系统，药品被分为以下四类:第一类(Ⅰ类):高溶解性、高渗透性(High Solubility- High Permeability)，第二类(II 类):低溶解性、高渗透性(Low Solubility-High Permeability )，第三类(lII 类):高溶解性、低渗透性(High Solubility-Low Permeability)，第四类(lV 类):低溶解性、低渗透性(Low Solubility-Low Permeability)。
阿莫西林在不同组织公布的BCS分类不尽相同，由于WHO与FDA分类对高渗定义不同，因此WHO认为是1类，FDA认为是1类或3类。此外，TSRL公司认为是4类，BDDCS认为是3类。
2 阿莫西林胶囊国内外情况
2.1 国内外上市情况
查询英国EMC网站获知，1972年4月19日Beecham Group plc的阿莫西林胶囊在英国获批上市(商品名AMOXIL)，有250mg和500mg两个规格。现共有4个企业产品在英国先后获得上市许可，持证商分别为Beecham Group plc、Athlone Laboratories Limited、Mipharm Ltd及Accord Healthcare Limited。
北京市朝阳区环保局
查询美国FDA网站获知，1982年1月前葛兰素史克（GSK）生产的阿莫西林胶囊获批上市(商品名AMOXIL)，申请号为N050459，但2009年9月该产品已终止上市。现共有7家公司的14个产品获得FDA批准，均有250mg和500mg两个规格。
日本最早上市的含阿莫西林的制剂产品为安斯泰来制药与协和发酵麒麟株式会社发酵的阿莫西林胶囊(250mg)和阿莫西林细粒剂(100mg/g)，上市时间均为1975年1月。现有日本协和发酵、安斯泰来制药、武田制药、东和药品等7家公司的14个批号产品在日本上市，规格为125mg和250mg，其中125mg批文多于2011年6月后获取。
阿莫西林为我国最常用的口服青霉素之一， 胶囊剂又为该品种最主要剂型。我国已批准上市阿莫西林胶囊规格为125mg，250mg及500mg。或因地区人种差异，中国和日本市场以250mg和125mg规格的阿莫西林胶囊为主，而欧美上市的500mg规格产品在国内较为少见。
国内批准文号众多，其中多数批文为2007年以前获得。2008年该品种国评抽验报告显示当时国内约有430个胶囊批文，但国评抽样文号覆盖率仅29.3%，部分企业因品种生产线未过GMP认证、原料价格上涨、生产成本高或市场占有量小等原因放弃生产。截止日前，国内阿莫西林胶囊共有140家生产企业，241个批准文号(0.125g：81个、0.25g：143个，0.5g：17个)，另有香港联邦制药厂有限公司及香港澳美制药厂的5个进口批文。由此可见，近年来，胶囊批文虽有大幅度减少，但实际拥有企业仍众多。
2011年国家评价性抽验该品种数量前三位的为石药集团中诺药业(石家庄)有限公司、哈药集团制药总厂及哈药集团三精明水药业有限公司。近年来药物综合数据库(PDB)样本医院销售数据显示，珠海联邦制药股份有限公司市场份额相对较高，销售金额占比稳定＞60%。零售市场份额未见明显集中，据中康资讯统计，2016年联邦制药占据24.6%的份额，其次为哈药集团16.1%及石药集团15.2%。
阿莫西林胶囊作为国内一致性评价工作热点品种，竞争激烈，截止到2018年4月，共有60余家企业提交了参比制剂备案，药物临床试验登记与信息公示平台数据显示，目前已有24家企业开展了临床生物等效性(BE)试验，截止到2018年4月，共有5家企业已完成BE试验。
2.2 国内外参比制剂情况
美国食品药品监督管理局(FDA)指定GSK的阿莫西林胶囊250mg和500mg规格产品为指定的对照标准制剂(Reference Standard, RS)，但该产品现已撤市。现有7家公司产品被FDA认可生物等效，其中TEVA的0.5g规格的阿莫西林胶囊为指定的参比制剂(Reference List Drug, RLD)。
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