收稿日期:2006-10-11 修回日期:2007-03-11
基金项目：教育部春晖计划(2005)
作者简介：郝利霞(1976-)，女，内蒙古医学院2004级在读硕士研究生。通信作者：毕力夫，男，教授，医学博士，硕士、博士研究生导师,E -mail:bilifu@hot m ail 内蒙古医学院,010059
PP AR γ2及PG C -1基因单核苷酸多态性与2型糖尿病相关性研究进展 郝利霞, 毕力夫3
, 苏秀兰
(内蒙古医学院，内蒙古呼和浩特010059)
摘 要:PP AR 是一类由配体激活的核转录因子，可分为α、β、γ三种类型。其中α主要与脂代谢有关;β的作用机制还不清楚;γ具有多种生物学效应，在脂肪分化、脂代谢、胰岛素抵抗、2型糖尿病等起重要作用。PGC -1是一种近年来发现的PP AR 的转录协同刺激因子，能调节肝脏的糖异生和肌肉中的葡萄糖的转运及三羧酸
循环等，故成为肥胖和糖尿病的研究热点。
关键词:PP AR
γ2;PGC -1；基因多态性;2型糖尿病中图分类号:R589.02 文献标识码:A 文章编号:1004-2113(2007)02-0144-05
RESEARCH PR OGRESS I N I NTERRE LATI ONSHI P OF
PPAR γ2AN D PGC -1GENES MON ONUCLE OTI DE
P OLYMORPHI S M W I TH T YPE 2D I ABETES
HAO L i -xia,B IL i -fu,S U Xiu -lan
(InnerM ongolia M edical College,Hohhot 010059China )
Abstract:Per oxis ome p r oliferat ors -activated recep t ors (PP AR )are me mbers of the nuclear hor 2mone recep t or superfa m ily of ligand -activated transcri p ti on fact ors .PP AR is of or m s are classified int o
α,βand γcategories .PP AR
αtakes mainly part in li p id metabolis m.Effective mechanis m of PP AR βstill isn’t known .PP AR γhas many kinds of bi oactivity .It has i m portant effect on adi pocyte differentia 2ti on,li p id metabolis m ,insulin sensitivity and secreti on ,p revalence for type 2diabetes .Per oxis ome p r o 2liferat or -activated recep t or -coactivat or 1is a s ort of transcri p ti on coactivat or sti m ulating fact or,it has discovered in later years .It can regulates gluconeogenesis in liver and glucose trans ported in muscle and tricarboxylic acid cycle etc .It becomes a hot point of obesity and diabetes
Key words:PP AR
γ2;PGC -1;gene poly mor phis m;type 2diabetes 2型糖尿病是一个复杂多因素的疾病，由于目
前饮食习惯的改变，以及环境和遗传因素的影响,
其发病率在逐年增长，而且越来越年轻化。与2型糖尿病发病增加相关的肥胖、血脂，也已成为重要
的健康问题。胰岛素抵抗在2型糖尿病的发病过程中起着重要的作用。目前已经公认肥胖可以引起胰岛素抵抗。PP ARγ基因多态性对肥胖、脂质代谢以及胰岛素抵抗等有作用。本文主要论述PP ARγ基因和PGC-1基因的单核苷酸多态性对2型糖尿病的发病率、胰岛素敏感及分泌、肥胖与脂肪代谢的影
响。
1 过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PP ARγ)
过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PP ARγ)是属于核激素受体超家族的新成员。它是由英国科学家Isse mann等于1990年首次发现的[1]，且证明一些能导致过氧化物酶体增多的化学物质能将其激活，故称其为过氧化物酶体增殖激活受体。
1.1 PP ARγ概述
人PP ARγ基因是由9个外显子组成，位于3号染体短臂2区5带。根据其mRNA的5′端剪切的不同形成3种亚型，即γ1、γ2、γ3，它们都包含一个共同外显子区，即外显子1-6。PP ARγ1还包含外显子A1和A2,PP ARγ2含有外显子B, PP ARγ3含有外显子A2。因为A1和A2不翻译，所以PP ARγ1与PP ARγ3mRNA编码相同的蛋白质，即PP ARγ1蛋白，而PP ARγ2mRNA编码的蛋白质，即PP ARγ2蛋白，比PP ARγ1蛋白N端多28个氨基酸。PP ARγ蛋白的基本结构包括N端的不依赖配体的活化区、DNA结合区、羧基端的配体依赖的活化区。PP ARγ的激活及调节靶基因的过程可分为三步:①PP AR活化。即PP AR的磷酸化状态调节、PP AR配体直接与PP AR结合、PP AR配体和(或)热休克蛋白配体与热休克蛋白结合后与PP AR结合。②活化后的PP AR与9-顺视黄酸受体(RXRα)形成异源性二聚体，再与靶基因上的PP AR反应元件(PPRE)结合。③调节靶基因的转录、翻译及生物学效应。
目前已确认PP ARγ的靶基因有：乙酰辅酶A 氧化酶、过氧化物酶体双功能酶、脂蛋白脂酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶、脂肪细胞脂肪酸结合蛋白Αp2、胰岛素受体底物-2、葡萄糖转运子-4、清道夫受体CD36、解偶联蛋白2、肿瘤坏死因子-α、载脂蛋白A-Ⅱ、瘦素和补体D等。 目前PP ARγ基因的单核苷酸多态性位点与胰岛素及肥胖相关的已发现4个，即Pr o12A la、Pr o115Gln、Val290Met、Pr o467Leu。Pr o115Gln突变与肥胖有关，但无胰岛素抵抗。Val290Met、Pr o467Leu突变的发生非常少，仅在3个人的研究中出现，有严重的胰岛素抵抗但没有体指数的改变。Pr o12A la存在于外显子B的第12密码子，由CCA变为GCA，其突变频率非常普遍。突变后可引起胰岛素抵抗的降低，即增强胰岛素的敏感性，可以降低2型糖尿病的发生率，还可能与肥胖、脂质代谢有关。
Pr o12A la位于PP ARγ2的N端的不依赖配体的活化区内，可能引起了蛋白构象的改变，从而影响其活性，使其结合靶基因的能力下降。Pr o12A la 突变在不同种族人中突变率不同，高加索人人中突变率为12%，美国人10%，萨摩亚人8%，日本人4%，非洲裔美国人3%，中国人1%。
1.2 PP ARγ2与2型糖尿病
胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，是2型糖尿病的发病机制的2个基本环节和特性。胰岛素抵抗是机体不能对正常量的胰岛素做出反应，致使B 细胞代偿性分泌增加。当这种代偿性分泌能力最终衰竭而不足
以控制血糖时，胰岛素分泌缺陷不能有效控制血糖，就会发展成为2型糖尿病。
激活的PP ARγ主要是通过以下几种途径来增加外周组织的胰岛素敏感性，从而改善胰岛素抵抗，调节糖代谢，降低血糖:①促进脂肪组织中脂质及脂肪酸的清除，减少肌肉组织对自由脂肪酸的摄入。②促进脂肪细胞特异性功能基因的表达及脂肪细胞的分化过程。③直接加强脂肪细胞胰岛素受体的信号传导过程，从而增强脂肪细胞对胰岛素的敏感性。④减少肿瘤坏死因子-α、瘦素生成，前者能抑制前脂肪细胞的分化以及胰岛素刺激的葡萄糖转运，加速脂肪细胞脂肪分解，增加血自由脂肪酸水平，后者能直接作用于胰岛B细胞，减少胰岛素的转录水平，从而抑制胰岛素的分泌。⑤参与糖代谢过程中某些关键酶基因表达的调控，改善糖代谢，如促进葡萄糖转运体4、磷脂酰肌醇3激酶基因表达，抑制丙酮酸脱氢酶激酶4基因表达。磷脂酰肌醇3激酶是靶基因介导葡萄糖进入细胞内的关键性激酶，其介导的通路是胰岛素信号转导的主要途径。丙酮酸脱氢酶激酶4可抑制葡萄糖的氧化代谢，丙酮酸脱氢酶激酶4基因表达下调
后，该抑制作用减弱，葡萄糖氧化增加。⑥促使胰岛素抑制脂肪分解的关键酶-磷酸二酯酶的表达增加。
1.2.1 与2型糖尿病的关系 1998年Deeb等人[2]在研究日本裔美国人PP ARγ2的Pr o12A la基因多态性与2型糖尿病之间的相关性时，发现在正常人中A等位基因频率为913%，而在2型糖尿病人中的
频率为212%。PP ARγ2的AA纯合子对患有糖尿病危险的人有保护作用。随后在丹麦人中非糖尿病人携带A等位基因，其胰岛素抵抗的发生明显降低，故认为A等位基因是胰岛素抵抗的保护基因，可以减少2型糖尿病的发生。2001年在日本[3]和芬兰[4]，超过4000的人研究中发现2型糖尿病人中的A等位基因频率明显低于非2型糖尿病人，携带A等位基因者2型糖尿病的发生率会减少75%。之后对五个人的研究中，仅有一个发现A等位基因与2型糖尿病有关，但对五个人综合分析后,A等位基因的携带者2型糖尿病的发生率会降低21%。近年来在Moon[5]等对韩国人的研究发现A等位基因与2型糖尿病的减低有关。Doney等[6]对英国人的研究发现12A等位基因是2型糖尿病的保护基因。Andruli onyte等[7]的研究中，也证实PP ARγ2的Pr o12A la基因多态性与2型糖尿病的发生有关。但是Stefanski等[8]的研究中发现PP ARγ2的Pr o12A la基因多态性与2型糖尿病的发生无明显的关联。国内对PP ARγ2的Pr o12A la基因多态性与2型糖尿病的关系也做了大量的研究，傅健等[9]得出PP ARγ2的Pr o12A la突变，可能是我国湖北地区汉族人2型糖尿病的保护性等位基因。各个学者研究的人或方法不同，获得的结果也不同，尤其在不同地区、不同民族之间的P12A突变也存在差异。所以PP ARγ2的12A la在内蒙古地区与2型糖尿病发生关系有待进一步证实。
1.2.2 与胰岛素敏感及分泌的关系 利用基因敲除技术建立PP ARγ2的杂合小鼠，结果发现其胰岛素分泌较野生的小鼠减少25%。同时因PP ARγ2的活性降低，影响甘油三酯及胰岛B细胞的功能，导致胰岛素的分泌和敏感性障碍。随机选取非糖尿病的人检测胰岛素分泌和敏感性，携带A等位基因和
携带P等位基因的两组人中，胰岛素的分泌在各阶段无明显的不同。在胰岛素敏感性方面,A等位基因携带者明显高于P等位基因携带者。巴西学者研究显示[10],A等位基因携带者可以降低空腹胰岛素，且能降低胰岛素抵抗，这种关系在调整年龄、性别、BM I、WHR之后依然存在;A 等位基因携带者还使B细胞功能有轻微的降低。Buzzetti等[11]对意大利大样本的研究发现,X12A la 基因型比Pr o12Pr o基因型的空腹胰岛素和胰岛素抵抗低，即A等位基因可以增加胰岛素的敏感性。但也有学者[12]在有代谢综合征的人中发现，携带A等位基因者，前胰岛素和甘油三酯升高，胰岛素抵抗加重，他们认为AA纯合子能降低胰岛素敏感性。有关PP ARγ2的Pr o12A la基因多态性对胰岛素分泌和敏感性的作用，一直是值得争论的问题，目前还缺乏强有力的证据，需进一步的研究。
1.2.3 与肥胖和脂质代谢的关系 脂肪细胞的过度增殖和分化造成的过多脂肪细胞的生成，是引起机体肥胖的主要原因。PP ARγ2具有脂肪组织特异性，在许多脂肪细胞基因转录前被诱导，对脂肪组织的分化起着重要作用。它可能是通过调控UNR等下游基因的表达促进脂肪细胞分化，同时它又通过调控AP15等基因下调来增加分化过程中凋亡细胞数，从而起到调控脂肪细胞分化的作用。PP ARγ2能直接在转录水平激活脂肪酸结合蛋白2、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，并使脂肪细胞许多基因得以表达，从而促进前脂肪细胞的分化，且促进非脂肪细胞分化成脂肪细胞。
PP ARγ2可以调节脂肪酸代谢的各个环节，增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达；能够选择性诱导与脂肪酸吸收相关的基因在脂肪组织的表达；能够诱导肝细胞表达脂蛋白、脂肪酸氧化酶系与脂
蛋白脂酶等，从而促进脂质代谢，降低血脂浓度。但是,PP ARγ2的Pr o12A la基因多态性能加重肥胖2型糖尿病病人的血脂紊乱，导致血清中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯增高，这可能与Pr o12A la突变下调PP ARγ2的转录活性有关[13]。
肥胖是2型糖尿病发病的另一重要环节。PP AR不但能够刺激前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，而且与成熟脂肪细胞内脂肪形成密切相关。有报道指出,PP ARγ和Runx2可以调控间充质干细胞(mesenchy mal ste m cell,MSC)向成骨细胞或脂肪细胞分化。而应用T AZ抑制PP AR-γ的表
达，可增加MSC向成骨细胞分化，同时抑制MSC 向脂肪细胞分化，提示PP AR-γ具有诱导MSC向脂肪细胞分化作用。PP AR-γ可以通过活化脂肪细胞中乙酰辅酶A，葡萄糖转运体4等促进脂肪细胞中甘油三酯合成增加，导致脂肪细胞体积增大，引起肥胖。PP AR-γ还可以参与抑制成熟脂肪细胞中瘦素、T NF-α等基因表达，改变肥胖病人对胰岛素的敏感性。因此成为现在寻2型糖尿病肥胖的研究热点。Dubois等[14]发现在肥胖者中PP ARγ2基因表达减少。有学者报道[8,10,15,16], PP ARγ2基因Pr o12A la位点S NP与2型糖尿病肥胖的发生无关。傅茂等[17]报道,PP ARγ2基因Pr o12A la位点S NP与2型糖尿病肥胖的腹型肥胖有相关，得出2型糖尿病肥胖组中A12携带者腰围较PP基因型者大，提示A变异可能是导致腹型肥胖的重要因素之一。其机制可能是:Pr o12A la变异位于PP ARγ2基因外显子B上，导致氨基酸序列的改变，进而使mRNA表达改变，造成PP ARγ2对脂肪分化的调节及对相关基因的调控功能下降，造成腹部脂肪增加，故腰围增大。也有学者[18～20]研究发现PP ARγ2基因Pr o12A 巴菲特:从100元到160亿
la位点S NP与2型糖尿病肥胖者的血脂有关,A等位基因有甘油三酯的升高，高密度脂蛋白的降低。目前国内外的研究发现PP ARγ2的Pr o12A la基因多态性与肥胖及脂质代谢的关系结论不一。
2 过氧化物酶增殖激活受体γ协同刺激因子-1 (PGC-1)
过氧化物酶增殖激活受体γ协同刺激因子-1 (PGC-1)是近年来发现的一种转录协同刺激因子，被认为在适应性产热、脂肪酸的β氧化及肝糖异生、骨骼肌葡萄糖的利用等过程中起重要作用。
2.1 PGC-1的结构
PGC-1基因是由染体4P15.1区域编码，有13个外显子组成，其mRNA长度为6317bp，编码蛋白为796个aa，分子量是91kd。PGC-1是一种核受体刺激因子。该基因在印第安比马人中证实与人空腹胰岛素浓度相关。PGC-1上有与PP ARγ、细胞核呼吸因子(NRF)及肌细胞特异性增强子2c(MEF2c)的结合位点。宗修英
2.2 PGC-1致2型糖尿病的机制
在肝脏中由糖异生所致肝葡萄糖生成过盛，是糖尿病病人空腹血糖升高和餐后血糖过度升高的主要促发因素。PGC-1是糖异生过程的关键调节子，在肝细胞中过度表达可在转录水平上激活糖异生关键酶组，包括磷酸烯醇丙酮酸羧激酶E (PEPCK)、葡糖-6-磷酸酶(G6Pase)，从而导致肝糖输出增加。
在肌肉中PGC-1通过协同激活MEF2c能高效诱导G LUT4基因的表达，而提高肌细胞转运葡萄糖的能力，从而降低血糖。在肥胖和2型糖尿病中，葡萄糖的氧化合贮备下降，同时三羧酸循环、脂肪酸β氧化和电子传递酶的活性也降低，而PGC -1可调节依赖NRF的代谢基因和线粒体基因表达下降，进而导致以代谢紊乱为特征的胰岛素抵抗和2型糖尿病。
2.3 PGC-1的单核苷酸多态性(S NP)与2型糖尿病
Hara等[21]应用S NP的筛选法对537名2型糖尿病和417名非糖尿病的PG C-1基因进行研究，发现3个S NP位点即I V S4-11T>C、Thr394Thr、Gly482Ser。结果显示Gly482Ser与空腹胰岛素、胰岛素抵抗有关，与2型糖尿病无关；但Gly482Ser-Thr394Thr单倍型与2型糖尿病相关。EK等[22]应用SSCP分析丹麦53名2型糖尿病的PG C-1基因，发现7个S NP位点即Ser74Leu、I V S2+52C->A、Thr394Thr、As p475As p、Gly482Ser、Thr528Thr、Thr612Met，进一步的研究显示Gly482Ser多态性与2型糖尿病高度相关。Andersen等应用PCR-RF LP研究2121名英国高加索人的Gly482Ser多态性，证实在英国高加索人中此位点与2型糖尿病明显相关，但在法国高加索人中此位点对2型糖尿病不起主效作用。路文盛等对50名糖尿病者进行SSCP和基因测序发现Thr394Thr、Gly482Ser、Thr528Thr、Thr612Met4个位点，其中Thr394Thr、Gly482Ser为突变热区。但只发现Gly482Ser突变可能是2型糖尿病的一个关键环节。王艳波等[23]对上海地区69个糖尿病家族(310名)进行G ly482Ser的基因分型，发现此位点的多态性可能与2型糖尿病易感性相关。但在单莉[24]的报道中发现PG C-1
基因Gly482Ser多态性与2型糖尿病的遗传易感性不相关。
3 PP ARγ、PGC-1与2型糖尿病
Petr ovic等[25]对斯洛文尼亚的160名2型糖
尿病合并视网膜病变者和101名2型糖尿病病人进行研究，结果显示PGC -1的Gly482Ser 与2型
糖尿病视网膜病变有关，而PP AR
七十七国集团
γ的Pr o12A la 与此无关。单纯2型糖尿病及其它并发症的PP AR γ和PGC -1联合研究，未见报道。国内也未见
PP AR γ和PGC -1联合报道。4 结语
PP AR
γ2和PGC -1参与调控环境和饮食相关的基因表达，在2型糖尿病、高脂血症、肥胖等代谢
性相关疾病的发生中有重要意义。有关PP AR γ2和PGC -1的基因多态性的研究很活跃，从遗传学
角度去探讨这些代谢性疾病的发病机制，研究干预
PP AR
γ2和PGC -1基因转录的药物。如PP AR γ2激动药、罗格列酮等噻唑烷二酮类已经用于临床[26]，为这些疾病的诊断、预防、，从基因水平方面带来新的突破。参考文献
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