特应性皮炎夜间瘙痒与CLOCKBMAL1时辰过敏机制相关性的研究进展

特应性皮炎夜间瘙痒与CLOCK/BMAL1时辰过敏机制相关性的研究进展

王怡沁马欣王东明张慧敏

上海中医药大学附属曙光医院皮肤科，上海201210

［摘要］瘙痒是特应性皮炎(AD)最为突出的临床症状，呈现出显著的昼夜节律性，以夜间瘙痒加重为主，夜间瘙痒是控制AD的重要基础。生物钟是指在生理或行为上所表现的以约24h为周期的生物节律，目前许多研究表明生物钟与AD夜间瘙痒加重密切相关。这些研究提示生物钟基因可通过调控ST2受体表达，诱导白细胞介素-33活化肥大细胞，在皮肤屏障功能、激素分泌水平、肥大细胞活化、炎症介质释放等方面均起到了重要的调节作用，而不仅仅是一个简单的时间概念。本综述旨在了解与时辰相关的过敏生物学，为临床上难治的AD夜间瘙痒提供新的思路。明基p50

汉语拼音教学论文［关键词］特应性皮炎；夜间瘙痒；时辰过敏；白细胞介素-33；ST2；生物钟；肥大细胞

冲图分类号］R758.2［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2021)04(b)-0033-04

Research progress on the correlation between nocturnal pruritus and clockwork allergy mechanism of CLOCK/BMAL1in atopic dermatitis WANG Yiqin MA Xin WANG Dongming ZHANG Huimin

DeparLmenL of Dermatology,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine Shuguang Hospital,Shanghai 201210,China

［Abstract］Pruritus is the most prominent clinical symptom of atopic dermatitis(AD),presenting a significant circadian rhythm,with the aggravation of nocturnal pruritus.The treatment of nocturnal pruritus is an important basis for the control of AD.Biological clock is a biological rhythm with a cycle of about24h in physiology or behavior.At present, many studies have shown that the clock is closely related to the aggravation of nocturnal pruritus in AD.These studies suggest that clock gene can induce interleukin-33to activate mast cells by regulating the expression of ST2receptor, which plays an important role in regulating skin barrier function,hormone secretion level,mast cell activation and inflammatory mediators release,rather than a simple concept of time.This review aims to understand the biology of allergy related to time,and provide new ideas for the treatment of clinically refractory AD at nocturnal pruritus.

［Key words］Atopic dermatitis;Nocturnal pruritus;Clockwork allergy;Interleukin-33;ST2;Biological clock;Mast cells

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)，是一种以瘙痒、干燥为特征的慢性复发性炎症性皮肤病，全球儿

童患病率高达10%~20%［1］o瘙痒是AD最为突出的临床症状，也是重要的诊断标准之一，具有显著的时间依赖性，以夜间加重为主，这种夜间不自控的抓挠极易诱发瘙痒与搔抓的恶性循环，导致皮炎加重或迁延反复，使患者生活质量严重下降典生物钟是指在生理或行为上所表现的以约24h为周期的生物节律，目

［基金项目］国家自然科学基金资助项目(81974570)。

［作者简介］王怡沁(1995-)，女，上海中医药大学曙光临床医学院2018级中医外科学专业在读硕士研究生；研究方向：中西医结合防治皮肤病。

［通讯作者］张慧敏(1962-)，男，博士后，主任医师，硕士生导师，副研究员；研究方向：中西医结合防治皮肤病。前许多研究表明生物钟与AD夜间瘙痒加重密切相关。研究发现，生物钟基因的缺乏会导致小鼠白内障和皮炎两种年龄特异性疾病的发展［3］，其中白内障是AD并发症之一，在严重AD中多见［4］。瘙痒是控制AD的重要基础，但目前针对AD夜间瘙痒尚缺乏有效的方法。最新研究显示，通过调节生物钟节律可改善AD夜间瘙痒与睡眠障碍，如口服褪黑素，对缓解儿童AD夜间瘙痒及皮疹具有一定作用叫可见“生物钟”相关的时辰过敏机制与AD的发生发展、AD夜间瘙痒的加重和缓解均有相关性，现作综述如下：1AD瘙痒的昼夜节律性特征

①夜间瘙痒加重，易伴随睡眠障碍;②瘙痒程度较强；③痒觉超敏，瘙痒阈值低下；④痒觉异化，温热

、干燥、压力、摩擦等对健康人而言非瘙痒刺激因素均

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可引起瘙痒;⑤嗜癖性搔抓行为;⑥抗组胺药的止痒效果较难获得等腐-71。AD夜间搔抓通常可分为非睡眠状态及睡眠状态两种形式，前者多表现为挤、捏；后者则多为突然出现的、节律性的，提示睡眠状态下搔抓表现为一种反射。现有临床资料显示，大多数AD患者都会有夜间瘙痒加重的情况并严重影响睡眠质量叫虽然对AD患者夜间瘙痒加重早有认知，但其机制尚未明确。目前仍然缺少行之有效的方法，传统的一线AD抗瘙痒如保湿润肤、局部抗炎、口服抗组胺药物等均未能取得满意效果。

2生物钟影响AD夜间瘙痒及过敏反应的时辰过敏机制

2.1AD节律性过敏反应与生物钟节律的相关性

过敏性疾病临床症状和实验室指标均有显著的昼夜变化特点，节律性过敏反应的基础是生物钟的内部时间管理系统。生物钟的破坏不但会破坏过敏反应的昼夜节律性，而且会增加过敏反应的严重程度，甚至增加过敏性疾病的易感风险［9-10］，对“时辰过敏学”机制的进一步探索，将为过敏性疾病提供新的思路。

一般认为，经皮肤水分丢失(transepidermal water loss,TWEL)在夜晚最高，致使皮肤干燥尧瘙痒，且

皮肤血流量在夜间出现高峰，使皮肤温度升高、皮肤屏障通透性增加，导致瘙痒加重［11］遥研究显示，敲除时钟基因的小鼠由于水通道蛋白3(AQP3冤的功能失调，导致角质层缺乏水合作用［12］，加重了皮肤的干燥和瘙痒症状。而生物钟基因大脑和肌肉芳香烃受体核转运蛋白的类似蛋白l(BMALl)的缺失或失调会引发活性氧物种调节剂1(ROMO1)和细胞内活性氧物种(ROS)的积累，导致损伤后细胞增殖和迁移减少，出现表皮延迟愈合问，增加了过敏风险。这些研究强调了生物钟基因在维护皮肤屏障功能中的重要性。此外，受生物钟周期影响，血清皮质醇水平通常在清晨达到高峰，夜晚达到谷值，故而夜间皮质醇水平偏低也能够部分解释夜间瘙痒及过敏反应加重的原因［14］遥

综上，生物钟可以调控过敏反应，所以探索能够调节生物钟基因表达周期、时相和幅度的活性成分可能是AD新药的研发策略。

2.2AD夜间瘙痒与肥大细胞昼夜节律性活化的相关性

肥大细胞是过敏性疾病的主要效应细胞。研究显示，急性期AD皮损中，肥大细胞功能活化，而慢性期皮损中，肥大细胞数量显著上升，尤其是在真皮乳头层问。肥大细胞缺失小鼠在急性AD模型中未出现搔抓行为，提示急性期AD瘙痒与肥大细胞存在相关性〔呵。

过敏反应的时间依赖性与肥大细胞生物钟有着密切联系遥某些过敏性疾病如AD、哮喘、尊麻疹等，存在症状相对加重和减轻的“时间带”，多于活动时(白昼)症状较轻，休息时(夜晚清晨)症状较重。最近的

研究显示，这些“时间带”与肥大细胞节律性分泌炎症因子相关。夜间，活化的肥大细胞活性达到峰值，其分泌的相关介质及细胞因子浓度增高切。有研究通过小鼠被动皮肤过敏反应(passive cutaneous anaphylactic,PCA)发现，生物钟基因通过调控肥大细胞表面FcsRIp亚基的表达，来控制肥大细胞的活化，使其表现出周期性的活跃，夜间不活跃，而在白天表现活跃(注：小鼠为夜行动物)，当人为破坏小鼠生物钟基因后，这种周期性活跃消失，肥大细胞始终处于活跃状态［18］遥组胺是肥大细胞释放的介导速发型变态反应瘙痒的主要介质。除组胺外，肥大细胞活化产生的其他介质如白细胞介素(IL)-4、IL-13、IL-31等细胞因子均可通过各自受体激活皮肤感觉神经引起瘙痒［19-20］遥因此，生物钟可通过调控肥大细胞活性和瘙痒介质释放，诱导或加重AD组胺依赖性和组胺非依赖性瘙痒。2.3生物钟基因调控肥大细胞昼夜节律性活化的相关机制

哺乳动物的生物钟系统由中央和外周时钟组成，中央时钟存在于下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)，而外周时钟几乎存在于SCN以外的所有外周器官和大脑区域。中央时钟通过视网膜-下丘脑束感受环境光，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统将时间信号传递至外周时钟［21］遥核心分子时钟则由时钟基因之间的转录-翻译反馈环组成遥Period (Per)基因、Crytochrome(Cry)基因、生物钟基因、BMAL1是核心回路的主要组成基因，其中BMAL1与CLOCK形成异二聚体，通过与Cry、Per基因启动子部位的E-box结合，激活这些基因的转录。而形成的PER 及CRY蛋白复合物又穿梭回细胞核，通过和与E-box 结合的CLOCK/BMAL1异二聚体结合，抑制自身转录現CLOCK/BMAL1就是通过这种核心反馈循环来调节生物节律的产生。

肥大细胞表面存在多种细胞因子受体［23］，如IL-33受体ST2O IL-33在先天和获得性免疫反应中扮演重要的角［24］，通过IL-1受体样蛋白ST2，强烈刺激先天免疫细胞，如肥大细胞、嗜碱性细胞和2型固有淋巴细胞，产生各种细胞因子与趋化因子，包括IL-6、IL-13和肿瘤坏死因子(TNF)-琢等［25］遥研究显示,AD 患者皮损中伴有表皮IL-33的表达上调及真皮ST2阳性细胞的浸润叫Shimizu等旳探讨了AD与ST2基因多态性的关系，提示IL-33/ST2信号通路在AD发生发展中起着关键作用。

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研究显示，由腹腔注射IL-33所诱导的肥大细胞活化具有昼夜节律性，而在生物钟基因敲除小鼠体内，这种时间相关性消失［28］遥白天，受生物钟基因的调控,ST2基因转录量少，夜晚则表达增多，形成昼夜节律㈣。由于ST2受体表达与肥大细胞节律性分泌高度一致，且通过抑制生物钟基因表达可降低ST2的表达。故生物钟基因可通过调控ST2受体表达，诱导IL-33活化的肥大细胞昼夜节律性地分泌炎症因子和瘙痒介质［30］遥炎症因子和致痒介质通过神经末梢表面的相关受体刺激神经细胞活化，诱导AD夜间瘙痒加重。

3基于时辰过敏机制的AD夜间瘙痒

3.1分子时钟的调节因子

3.1.1酪蛋白激酶1(CK1)着或啄昼夜节律的维持需要时钟蛋白的有序合成、翻译、修饰和降解。在哺乳动物中，CK1着或啄可通过调控PER2磷酸化，从而调节生物钟周期，如已有的CK1e/8抑制剂PF670462，可通过上调PER2水平，抑制FcsRI信号传导，从而抑制肥大细胞活化［31］遥

3.1.2REV-ERB a REV-ERB琢参与了CLOCK/BMAL1核心反馈循环，是生物钟周期的转录抑制物。研究发现図，野生小鼠腹腔注射LPS后，血清IL-6水平出现昼夜节律性变化，而Rev-ERBa基因缺陷的小鼠以及体外培养的巨噬细胞则不存在昼夜节律性的应答。合成的REV-ERBa配体，可有效调节促炎症细胞因子IL-6的产生和释放。可见REV-ERBa是一种关联生物钟与免疫反应的桥梁。

3.2糖皮质激素

糖皮质激素可有效地同步中央与外周生物钟节律一致［11］，从而起到对过敏性疾病的作用。另外，与CK1s/8抑制剂PF670462类似，糖皮质激素在肥大细胞或嗜碱性细胞中，可通过上调PER2水平来抑制肥大细胞活化［31］遥

3.3褪黑激素

褪黑激素可直接作用于SCN、降低核心体温［33］，对AD患者睡眠、免疫调节和抗氧化能力调节具有多重作用。在一项随机临床研究中，口服褪黑素能有效缩短AD患儿的睡眠潜伏期，并减轻夜间瘙痒症状叫在NC/Nga小鼠中，褪黑素可通过抑制CD4+T细胞从而抑制AD样皮炎的发生［35］遥

上文就目前生物钟相关的时辰过敏机制与AD 夜间瘙痒相关性的国内外研究进展作了详细阐述，提示生物钟基因可通过调控ST2受体表达，诱导IL-33活化肥大细胞，使肥大细胞呈现昼夜节律性活化，并释放瘙痒介质，引起夜间瘙痒。同时,AD夜间瘙痒所致的睡眠障碍又会影响生物钟的正常节律[36]，进一步加重病情，故可见CLOCK/BMAL1时辰过敏机制与AD 的发生发展、AD夜间瘙痒的加重和缓解均有相关。通过调控生物钟基因的表达，可以调节激素昼夜分泌水平、抑制肥大细胞活化、减少瘙痒相关细胞因子的释放，为探索AD新型抗瘙痒药物提供了新的方向遥

[参考文献]

[1]RoduiL C,Frei R,Depner M,et al.PhenoLypes of ALopic

DermaLiLis Depending on Lhe Timing of OnseL and Progression in Childhood[J].JAMA PediaLr,2017,171(7)：655-662.

[2]YosipoviLch G,Rosen JD,HashimoLo T.ILch：From mecha

nism Lo(novel)LherapeuLic approaches[J].J Allergy Clin Immunol,2018,142(5)：1375-1390.

[3]Dubrovsky YV,Samsa WE,KondraLov RV,et al.Deficien

cy of circadian proLein CLOCK reduces lifespan and increases age-relaLed caLaracL developmenL in mice[J].Aging(Albany NY),2010,2(12)：936-944.

[4]Sun JH,Mira C,Jun BS,et al.AssociaLion of PediaLric ALopic

DermaLiLis and CaLaracL DevelopmenL and Surgery[J].JAMA OphLhalmol,2018,136(8):912-918.

[5]Boozalis E,Grossberg AL,PuLLgen KB,et al.ILching aL nighL：

A review on reducing nocLurnal pruriLus in children[J].

PediaLr DermaLol,2018,35(5)：560-565.

[6]Simon D,Wollenberg A,Renz H,et al.ALopic DermaLiLis:

Collegium InLerna L ionale Allergologicum(CIA)UpdaLe 2019[J].InL Arch Allergy Immunol,2019,178(3)：1-12.

[7]Ishiuji Y.AddicLion and Lhe iLch-scraLch cycle.WhaL do

Lhey have in common?[J].Exp DermaLol,2019,28(12): 1448-1454.

请

[8]Masanori F,Kaori T,Yuna U,et al.BarbiLuraLes enhance

iLch-associaLed scraLching in aLopic dermaLiLis mice：A possible clue Lo undersLanding nocLurnal pruriLus in aLopic dermaLiLis[J].Eur J Pharmacol,2018,836：57-66.

[9]Vaughn AR,Clark AK,Sivamani RK,et al.Circadian rhyLhm

in aLopic dermaLiLis-PaLhophysiology and implicaLions for chronoLherapy[J].PediaLr DermaLol,2018,35(1)：152-157.

[10]Paganelli R,PeLrarca C,Gioacchino MD.Biological clocks:

Lheir relevance Lo immune-allergic diseases[J].Clin Mol Allergy,2018,16(12)：1118-1128.

[11]Kanami O,ALsushi H,Shigenobu S.CrossLalk Among

Circadian RhyLhm,ObesiLy and Allergy[J].InL J Mol Sci, 2020,21(5):1884.

[12]MaLsunaga N,ILcho K,Hamamura K,et al.24-hour rhyLhm

of aquaporin-3funcLion in Lhe epidermis is regulaLed by molecular clocks[J].J InvesL DermaLol,201

4,134(6)：

1636-1644.

CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.11April2021|35

[13]Silveira EJD,Nascimento Filho CHV,Yujra VQ,et al.

BMAL1Modulates Epidermal Healing in a Process Involving the Antioxidative Defense Mechanism[J].Int J Mol Sci，2020，21(3)：901.

[14]Nakao A.Clockwork allergy：How the circadian clock un

derpins allergic reactions[J].J Allergy Clin Immunol, 2018，142(4)：1021-1031.

[15]Yamashita H,Michibata Y,Mizukami H,et al.Dermal mast

cells play a central role in the incidence of scratching behavior in mice induced by multiple application of the hap ten,2,4,6-trini trochlorobenzene[J].Exp Dermatol, 2005，14(6)：438-444.

[16]Christ P,Sowa AS,Froy O,et al.The Circadian Clock

Drives Mast Cell Functions in Allergic Reactions[J].

Front Immunol,2018,9：1526.

[17]Nakamura Y,Ishimaru K,Shibata S,et al.Regulation of

plasma histamine levels by the mast cell clock and its modulation by stress[J].Sci Rep,2017,7:39934.

[18]Kim P,Oster H,Lehnert H,et al.Coupling the Circadian

Clock to Homeostasis：The Role of Period in Timing Physiology[J].Endocr Rev,2019,40(1)：66-95.

[19]Andersen HH,Elberling J,Solvsten H,et al Nonhistamin-

ergic and mechanical itch sensitization in atopic dermatitis[J].Pain,2017,158(9)：1780-1791.

[20]Nakashima C,Otsuka A,Kabashima K.Interleukin-31

and interleukin-31receptor：new therapeutic targets for atopic dermatitis[J].Exp Dermatol,2018,27(4)：327-331.

[21]Sato H.The mammalian circadian system：a hierarchical

multi-oscillator structure for generating circadian rhy thm[J|.

J Physiol Sci,2018,68(3)：207-219.

[22]Kawauchi T,Ishimaru K,Nakamura Y,et al.Clock-de

pendent temporal regulation of IL-33/ST2-mediated mast cell response[J].Allergol Int,2017,66(3)：472-478.

[23]Spadaro(；,(；iurato G,Stellato C,et al.Basophil degranu

lation in response to IgE ligation is controlled by a distinctive circadian clock in asthma[J].Allergy,2020,75

(1)：158-168.

[24]Imai Y.Interleukin-33in atopic dermatitis[J].J Derma

tol Sci,2019,96(1)：2-7.

[25]Chen YL,Owsiak DG,Hardman CS,et al.Proof-of-con-

cept clinical trial of etokimab shows a key role for IL-33 in atopic dermatitis pathogenesis[J].Sci Transl Med,

2019,11(515)：eaax2945.

[26]Oyoshi MK,Venturelli N,Geha RS.Thymic stromal lym-

吴嘉丽三级phopoietin and IL-33promote skin inflammation and vaccinia virus replication in a mouse model of atopic dermatitis[J].J Allergy Clin Immunol,2016,138(1)：

283-286.

[27]Shimizu M,Matsuda A,Yanagisawa K,et al Functional

SNPs in the distal promoter of the ST2gene are associ

ated with atopic dermatitis[J].Hum Mol Genet,2005,14

(19)：2919-2927.

[28]Liew FY,Pitman NI,Mcinnes IB.Disease-associated func

tions of IL-33:the new kid in the IL-1family[J].Nat Rev Immunol,2010,10(2)：103-110.

[29]Izuhara K.Beyond Th2,more than ILC2[J].Allergol Int,

2017,66(3)：367-368.

[30]Nakao A,Nakamura Y,Shibata S.The circadian clock

functions as a potent regulator of allergic reaction[J].

Allergy,2015,70(5)：467-473.

[31]Nakamura Y,Nakano N,Ishimaru K,et al.Inhibition of

手足口病预防控制指南IgE-mediated allergic reactions by pharmacologically targeting the circadian clock[J].J Allergy Clin Immunol,

2016,137(4)：1226-1235.

统筹学[32]Curie T,Maret S,Emmenegger Y.In vivo imaging of the

central and peripheral effects of sleep deprivation and s uprac h ias m a t ic nuclei lesion on PERIOD-2protein in mice[J].Sleep,2015,38(9)：1381-1394.

[33]Ardakani AT,Farrehi M,Sharif MR,et al.The effects of

melatonin administration on disease severity and sleep quality in children with atopic dermatitis：A randomized,

double-blinded,placebo-controlled trial[J].Pediatr Allergy Immunol,2018,29(8)：834-840.

[34]Kim TH,Jung JA,Kim GD,et al.Melatonin inhibits the

development of2,4-dinitrofluorobenzene-induced atopic dermatitis-like skin lesions in NC/Nga mice[J].J Pineal Res,2009,47(4)：324-329.

[35]Nakamura Y,Nakano N,Ishimaru K,et al.Circadian regu

lation of allergic reactions by the mast cell clock in mice[J].

J Allergy Clin Immunol,2014,133(2)：568-575.

[36]Carstens E,Follansbee T,Carstens MI,et al.The Chal

lenge of Basic Itch Research[J].Acta Derm Venereol,

2020,100(2)：3-9.

(收稿日期：2020-10-26)