COVID -19轻症转重症的危险因素及年龄校正Charlson 合并症指数对其的预测价值 王合荣1，于洪志1，李莉1，华静娜1，王星1，周洋洋1，吴琦2，谢祎1
1天津市海河医院天津市呼吸疾病研究所，天津300350；2天津医科大学总医院空港医院 时尚七太摘要：目的分析COVID -19轻症转重症的危险因素，并探讨年龄校正Charlson 合并症指数（aCCI ）对其的预测
价值。方法
回顾性分析2020年1月—3月天津市海河医院收治的133例成人COVID -19确诊患者的临床资料，根 据病情变化选择轻症（轻型及普通型）未转重症（重型、危重型）者73例及轻症转重症者22例作为研究对象。通过查阅电子病历，收集患者的一般临床资料（性别、年龄、Charlson 合并症、原发性高血压、糖尿病、冠心病、吸烟史）及白细胞（WBC ）、中性粒细胞（N ）、淋巴细胞（L ）、中性粒细胞淋巴细胞比值（NLR ）、D -二聚体、血清钠（Na ）、白蛋白、C 反应蛋白（CRP ）及白细胞介素6（IL -6）等实验室检查指标，Charlson 合并症评分与年龄积分相加即为aCCI 。比较轻症转重症与未转重症COVID -19患者的临床资料，将P <0.2的指标行多因素COX 回归分析确定COVID -19轻症转重症的独立危险因素，绘制受试者工作特征（ROC ）曲线分析aCCI 预测COVID -19轻症转重症的价值。结果
轻症转重
症患者年龄高于未转重症者，Charlson 合并症、原发性高血压、糖尿病及冠心病比例及aCCI 均高于未转重症者（P 均<0.05），有吸烟史比例两者比较无统计学差异。轻症转重症患者L 、Na 及白蛋白水平均低于未转重症者，NLR 、CRP 及IL -6水平均高于未转重症者（P 均<0.05），WBC 、N 及D -二聚体水平两者比较无统计学差异。多因素COX 回归分析显示，L<0.8×109/L 、IL -6>10pg/mL 、aCCI≥3分为COVID -19患者轻症转重症的独立危险因素（P 均<0.05）。ROC 曲线分析结果显示，aCCI 预测COVID -19患者轻症转重症的AUC 为0.847，最佳阈值为2.5分时的特异度为0.890、敏感度为0.682。结论aCCI≥3分、L<0.8×109/L 、IL -6>10pg/mL 为COVID -19患者由轻症转为重症的独立危险因素；
aCCI 对预测COVID -19患者轻症转重症具有一定价值，可作为快速预测COVID -19患者病情变化并早期干预的
指标。
关键词：新型冠状病毒肺炎；轻症转重症；危险因素；年龄校正Charlson 合并症指数；预测价值doi ：10.3969/j.issn.1002-266X.2021.05.002中图分类号：R563.1
文献标志码：A
文章编号：1002-266X （2021）05-0005-04
Risk factors of progression from mild to severe COVID -19and the predictive value of age -adjusted Charlson complication index
WANG Herong 1，YU Hongzhi ，LI Li ，HUA Jingna ，WANG Xing ，ZHOU Yangyang
1Tianjin Haihe Hospital ，Tianjin Institute of Respiratory Diseases ，Tianjin 300350，China
Abstract ：Objective
To analyze the risk factors of progression from mild to severe COVID -19，and to explore the
predictive value of age -corrected Charlson complication index （aCCI ）.Methods
The clinical data of 133adult patients
with COVID -19who were admitted to Tianjin Haihe Hospital from January 2020to March 2020were analyzed retrospective⁃ly.According to the changes of the disease ，73mild patients （mild type and common type ）who did not turn into severe cases （severe and critical type ）and 22patients from mild to severe were selected as the subjects of the study.By consult⁃
ing electronic medical records ，the general clinical data （sex ，age ，Charlson complication ，primary hypertension ，diabe⁃tes ，coronary heart disease ，and smoking history ）and laboratory indexes such as leukocyte （WBC ），neutrophil （N ），lym⁃phocyte （L ），neutrophil lymphocyte ratio （NLR ），D -dimer ，serum sodium （Na ），albumin ，C -reactive protein （CRP ）and interleukin -6（IL -6）were collected.The aCCI was the sum of patient´s Charlson complication score and age score.We
compared the clinical data between the patients with progression from mild to severe COVID -19and the mild patients who did not turn into severe cases.Multivariate COX regression was used to analyze the independent risk factors for progression
基金项目：天津市卫生健康新冠肺炎防治科技项目（2020xkm02）；天津市卫生健康新冠肺炎防治科技重点项目（2020XKZ02）。
第一作者简介：王合荣（1982-），女，硕士，主治医师，主要研究方向为呼吸系统疾病。E -mail ：cassandra1956@163 通信作者简介：李莉（1973-），女，主任医师，主要研究方向肺血管疾病、哮喘等。E -mail ：lily20060718@163.
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from mild to severe COVID-19，and the receiver operating characteristic（ROC）curve was drawn to analyze the predictive value of aCCI in the progression of COVID-19.Results The age of patients with progression from mild to severe COVID-19was older than the mild patients who did not turn into severe cases，and the proportions of Charlson complication，pri⁃mary hypertension，diabetes and coronary heart disease and aCCI score were higher（all P<0.05）；there was no significant difference in smoking history between them.The levels of L，Na and albumin were lower，while the levels of NLR，CRP and IL-6were higher in the mild to severe patients than those in mild patients w
ho did not change to severe cases（all P< 0.05）；there were no significant differences in the levels of WBC，N or D-dimer between them.Multivariate COX regres⁃sion analysis showed that L<0.8×109/L，IL-6>10pg/mL and aCCI≥3were independent risk factors for patients with pro⁃gression from mild to severe COVID-19.The results of ROC curve showed that the AUC，specificity，sensitivity and opti⁃mal threshold of aCCI in predicting the progression from mild to severe COVID-19were0.847，0.890，0.682and2.5. Conclusion ACCI≥3，L<0.8×109/L and IL-6>10pg/mL are independent risk factors for patients with progression from mild to severe COVID-19；aCCI has a certain predictive value for this，and can be used as a rapid predictor of disease changes and early intervention for COVID-19patients.
Key words：COVID-19；from mild to severe symptoms；risk factors；age-adjusted Charlson complication index；predictive value
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARA-CoV-2）引起的急性呼吸道传染病，该病发生隐匿且发展迅速，严重时可以快速发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒血症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等。因此，掌握
COVID-19轻症转重症的危险因素，早期识别潜在转重症患者并积极干预对提高患者的生存率非常重
要。年龄校正Charlson合并症指数（aCCI）是一种应用较广泛的合并症评分体系，多应用于肿瘤、系统性红斑狼疮等慢性疾病中，可以作为多种疾病预后及恶性事件的预测工具，但关于aCCI对COVID-19病情恶化的预测价值目前尚无报道［1-2］。天津市海河医院为天津市COVID-19的惟一定点医院，我们回顾性收集了天津市海河医院2020年1月—3月收治的133例确诊COVID-19患者的临床资料，分析患者病情变化的相关危险因素，并探讨aCCI对COVID-19轻症转重症的预测价值。
1资料与方法
1.1临床资料回顾性收集2020年1月—3月天津市海河医院收治的133例成人COVID-19确诊患者的临床资料，剔除3例资料不全者（1例入院不到48h死亡，2例实验室检查指标不全），共有130例患者符合研究要求。将130例患者根据国家卫生健康委员会办公厅对COVID-19诊疗方案进行临床分型，共分为轻型、普通型、重型及危重型［3］。入院病情临床分型：轻型3例，普通型92例，重型32例，危重型3例；住院过程中病情变化：由轻型转为普通型1例，普通型转为重型18例、危重型4例，重型转为危重型4例。根据本研究需要，选择轻症（轻型及普通型）未转重症（重型、危重型）者73例及轻症转重
症者22例作为研究对象。
1.2aCCI评分方法aCCI量表共纳入19个不同的Charlson合并症，通过计算患者所有合并症的总分再与
年龄积分相加得到aCCI。以下合并症评分为1分：心肌梗死、充血性心力衰竭、周围血管疾病、脑血管疾病或短暂性脑缺血发作（TIA）、痴呆/阿尔茨海默病、慢性阻塞性肺疾病/哮喘、类风湿关节炎或结缔组织疾病、消化性溃疡、轻度肝病和无并发症的糖尿病；以下合并症评为2分：偏瘫、中重度慢性肾病、糖尿病伴终末器官损伤、无转移的实体瘤（从诊断开始超过5年不包括在内）、白血病和淋巴瘤；以下合并症评分为3分：中度或重度肝病；以下合并症评分为6分：转移性实体瘤和HIV/AIDS。年龄积分：40岁后的每10年寿命增加1分，最高4分（50～<60岁为1分、60～<70岁为2分，70～<80岁为3分，≥80岁为4分）。
1.3COVID-19患者轻症转重症危险因素分析方法通过查阅电子病历，收集并比较COVID-19轻症转重症与未转重症患者的一般临床资料（性别、年龄、Charlson合并症、原发性高血压、糖尿病、冠心病、吸烟史、aCCI）及白细胞（WBC）、中性粒细胞（N）、淋巴细胞（L）、中性粒细胞淋巴细胞比值（NLR）、D-二聚体、血清钠（Na）、白蛋白、C反应蛋白（CRP）及白细胞介素6（IL-6）等实验室检查指标。采用SPSS21.0统计软件，符合正态分布的计量资料以-x±s表示，组间比较行方差分析；偏态分布的计量资料以［M（P25，P75）］表示，组间比较行非参数检验；计数资料以百分比表示，组间比较行χ2检验；将P<0.2的变量纳入多因素COX回归模型，以确定COVID-19轻症转重症的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
6
1.4aCCI对COVID-19患者轻症转重症的预测价值分析方法绘制受试者工作特征（ROC）曲线并计算曲线下面积（AUC），根据Youden指数得到最佳阈值，计算敏感度、特异度来判断aCCI的预测价值。启东地震
2结果
2.1COVID-19轻症转重症与未转重症患者的临床资料比较轻症转重症患者年龄［（60.09±11.44）岁］高于未转重症者［（4
3.66±1
4.18）岁］，P<0.05；轻症转重症患者中Charlson合并症（81.8%）、原发
性高血压（45.5%）、糖尿病（31.8%）及冠心病（18.2%）比例均高于未转重症者（分别为38.4%、
15.1%、6.8%、5.5%），P均<0.05；轻症转重症患者中有吸烟史比例（27.3%）与未转重症者（9.6%）比较无统计学差异。轻症转重症患者L、Na及白蛋白水平均低于未转重症者，aCCI、NLR、CRP及IL-6水平均高于未转重症者（P均<0.05）；轻症转重症患者WBC、N及D-二聚体水平与未转重症者比较无统计学差异。见表1。
2.2COVID-19患者轻症转重症的独立危险因素多因素COX回归分析显示，L<0.8×109/L、IL-6> 10pg/mL、aCCI≥3分为COVID-19患者轻症转重症的独立危险因素。见表2。
2.3aCCI对COVID-19患者轻症转重症的预测价值ROC曲线分析结果显示，aCCI预测COVID-19患者轻症转重症的AUC为0.847，最佳阈值为2.5分时的特异度为0.890、敏感度为0.682。见图1。3讨论
本研究130例COVID-19患者中，我们发现根据入院病情分型后给予对症，仍有患者病情进展，其中23.2%的患者由轻症发展为重症。于是，我们将轻症转重症患者与未转重症者进行了比较，分析了患者入院时的常见实验室检查结果，并将年龄及相关合并症应用aCCI进行了综合评估。结果显示，年龄较大的患者更易发展为重症，这可能与老年人免疫力低下且多伴有合并症有关。另外，伴有
Charlson合并症以及糖尿病、原发性高血压、冠心病的患者发展为重症的比例更高，可能因为患者长期处于疾病状态，机体免疫力低下；而且，糖尿病、原发性高血压及冠心病患者更可能出现血管内皮损伤；一些患者服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）药物慢性疾病，这些药物可能会影响气道上皮细胞血管紧张素转化酶2（ACE2）受体的表达，导致机体病毒载量增加，从而引起病情恶化。ACE2在气道上皮细胞中大量表达，被确定为SARS病毒（SARS-CoV）的受体，在
表1COVID-19轻症转重症与未转重症患者aCCI、血细胞、NLR、D-二聚体、Na、白蛋白、CRP、IL-6比较［-x±s/M（P25，P75）］
DUTTAPHRYNUS MELANOSTICTUS
因素aCCI（分）WBC（×109/L）N（×109/L）
L（×109/L）NLR
D-二聚体（mg/L）Na（mmol/L）白蛋白（g/L）CRP（mg/L）IL-6（pg/mL）
轻症未转重症
（n=73）
1.10±1.51
5.27±1.86
3.41±1.57
1.27±0.44
2.51（1.96，
3.73）
0.40（0.24，0.74）
138.68±2.81
42.04±4.13
4.59（1.51，10.95）
3.92（1.80，9.10）
轻症转重症
（n=22）
3.41±1.79
5.24±2.49
3.79±2.21
0.90±0.44
4.07（2.92，4.07）
0.63（0.41，0.79）
136.88±3.88
39.18±4.65
24.26（9.67，55.74）
28.45（13.58，43.88）
t/Z
-6.026
0.063
黎塘论坛-0.753
3.499
-3.264
-
1.650
3.061
2.762
-3.935
-4.888
P
0.000
0.950
0.458
0.001
0.001
0.099
0.003
0.007
<0.001
<0.001
表2COVID-19患者轻症转重症的多因素COX回归分析结果
变量
L<0.8×109/L aCCI≥3分IL-6>10pg/mL
β
1.021
1.496
1.634
S
x
0.440
0.48714cr1mor
0.595
Waldχ2
5.382
9.436
7.552
P
0.020
0.002
0.006
RR
2.777
4.463
5.125
95%CI
1.172～6.581
1.718～11.591
1.172～6.
581
图1aCCI预测COVID-19轻症转重症的ROC曲线
7电话卡复制
SARS-CoV诱导的肺损伤中起关键性作用［4］。一项Meta分析显示，糖尿病及高血压、心血管疾病以及吸烟患者更易发展为危重症，预后不良［5］。但本研究未发现吸烟与疾病恶化的关系，可能与本研究样本量较小有关。
多项研究显示，COVID-19患者会出现L计数下降［6-7］。本研究结果显示，L<0.8×109/L是COVID-19患者轻症转重症的独立危险因素，提示出现L计数降低的轻症患者更可能发展为重症，L计数<0.8×109/L是COVID-19轻症转重症的预警信息。这可能因为病毒感染影响人体免疫系统，免疫反应过强会导致免疫消耗，而L也可能迁移至炎症部位，从而导致外周L计数下降。所以，在预估患者病情时，L计数及其变化需要重点关注。另外，我们还发现IL-6> 10pg/mL为COVID-19轻症转重症的独立危险因素。IL-6升高，提示患者炎症反应剧烈，可能会出现炎症风暴，从而引发多器官功能损伤。LIU等［8］研究发现，CRP与COVID-19病情严重程度相关，在轻症患者出现CRP升高时，可能存在重症转化的可能，需要重点监测。HUANG等［9］研究结果显示，20%的COVID-19患者存在凝血功能异常，D-二聚体升高时血液处于高凝状态，提示病情恶化。本研究发现，轻症转重症患者CRP水平虽高
于未转重症者，但未发现其为独立危险因素；这可能是由于本研究样本量较小，尚需要后续的大样本研究进行验证。
在临床工作中，aCCI可以帮助医生选择最佳的方式。基于此，我们将aCCI引入COVID-19的研究［10］。COX回归分析提示，aCCI≥3分可以作为COVID-19患者轻症转重症的独立危险因素；ROC曲线显示，aCCI对COVID-19患者轻症转重症的预测具有较高的特异度。aCCI评分主要通过患者的年龄及相关合并症获得，可以更好地反映年龄及相关合并症对疾病的影响；且在问诊过程中即可对病情迅速做出判断，尤其对于轻症患者，可以预测其转为重症的可能性，提前予以重视及预防。由于COVID-19为传染性疾病，对检验室要求高，IL-6等指标获得需要一定的时间；而通过aCCI评分可以更迅速地对患者的病情发展进行预判，从而提高患者的存活率。aCCI评分对于患者由重型转为危重型能否有预测价值，由于我们的病例较少，还有待在临床实践中进行大样本的多中心研究。
综上所述，aCCI评分≥3分、L<0.8×109/L、IL-6> 10pg/mL为COVID-19患者由轻症转为重症的独立危险因素。aCCI对预测COVID-19轻症转重症患者具有一定的价值，可作为快速预测COVID-19患者病情变化并早期干预的预测指标。但本研究为单中心研究，因病例较少存在一定局限性，尚需后续进一步验证。
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（收稿日期：2020-08-11）
8
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