综述
马天翔1，顾志荣2，沈丹丹1，许爱霞2，葛斌2
1.甘肃中医药大学药学院，甘肃兰州 730000；
2.甘肃省人民医院，甘肃兰州 730000
摘要：药对配伍可产生协同增效、降低烈性、制约减毒等相互作用，其机制研究是方剂配伍模型化研究的主要方式及有效途径。本文归纳了近10年基于有效成分、有效部位（）、药理作用、药代动力学、代谢组学 等药对配伍机制研究，以期为揭示药对配伍的科学内涵提供有益借鉴。
关键词：药对；有效成分；有效部位；药理作用；药代动力学；代谢组学
中图分类号：R284；R285 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2019)12-0132-05
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.12.030 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：
Research Progress in Herb-pair Compatibility Mechanism in Recent Decade
MA Tianxiang1, GU Zhirong2, SHEN Dandan1, XU Aixia2, GE Bin2
1. College of Pharmacy, Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China;
2. Gansu Provincial People’s Hospital, Lanzhou 730000, China
Abstract: Herb-pair compatibility can produce synergistic effects, reduce bias, and restrict toxicity. The
mechanism research on herb-pair compatibility is a model research method and main effective way of prescription
compatibility. This article reviewed the study on herb-pair compatibility mechanism based on effective ingredients,
effective part (groups), pharmacological effects, pharmacokinetics, and metabolomics in recent decade, in order to
provide a useful reference for revealing the scientific connotation of herb-pair compatibility.
Keywords: herb-pair; effective ingredients; effective parts; pharmacological effects; pharmacokinetics;
metabolomics
疾病的发生、发展过程十分复杂，单一药物往往难以满足临床实际需求，这促使研究人员开始关注协同效应药品，以达到更好的效果及更小的毒副作用，而这种药物协同的应用形式已在中药复方中使用了数千年，并积累了丰富的临床经验[1]，其独特的理念与模式得到广泛的使用和认同，效果也得到了现代体内、体外研究和临床试验的证实[2-3]。目前，直接研究药味组成复杂的方剂存在物质基础、相互作用及作用靶点等诸多问题尚难解决。药对是中医处方中的两药固定配伍，具备了方剂的基本功能主治。从药对入手研究方剂配伍机制，建立方剂配伍的
基金项目：甘肃省中医药管理局科研项目（GZK-2019-41）；甘肃省中药药理与毒理学重点实验室开放基金（ZDSYS-KJ-2018-010）；甘肃省中药质量与标准研究重点实验室开放基金（ZYZL18-004）；甘肃省人民医院研发攻关项目（18GSSY2-3）；甘肃省人民医院青年科研项目（16GSSY7-2）通讯作者：葛斌，E-mail：gjy0630@163 简化模型，是目前相关研究的有效途径[4]。近10年来，药对配伍机制的研究思路与方法向深入和全面开展，大量研究从有效成分、有效部位（）、药理作用、药代动力学、代谢组学等多种角度试图揭示经典药对的配伍机制，本文对此作一综述。
1 基于有效成分或有效部位（）的药对研究
药对配伍应用中会发生氧化、还原、水解、聚合、络合等多种化学反应，产生配位络合物、分子络合物和化学动力学产物等新物质，同时某些物质含量降低或消失，或可促进有效成分溶出增加。基于有效成分的药对研究其主要手段是采用谱、光谱等现代分离分析技术，进行化学成分种类及含量的对比分析。
新化合物生成与转化是药对发挥药效的首要原因。采用薄层谱法对黄连-吴茱萸单煎及合煎的不同溶剂萃取部分进行定性分析，可检测到新出现的绿斑点，而两者单煎液谱图相应位置上无此斑点，说明有新化合物生成
[5]。药对配伍促使有效成分溶出
增加也是发挥药效的重要方面。常用补肾活血药对淫羊藿-川芎配伍后川芎嗪、阿魏酸、藁本内酯含量显著增加，说明通过配伍可促进化学成分的大量溶出[6]。人参-白术药对合煎液HPLC与单煎液及合并液相比，人参皂苷Rg1、Re、Rf、Rd和白术内酯Ⅰ含量明显增加[7]。赤芍-黄柏合煎液中芍药苷溶出增多，且随黄柏用量增加而增多，合煎后赤芍中单萜苷类化合物溶出量明显增加[8]。
有效部位是指从中药中提取的含有一种主要有效成分或一组结构相近有效成分的提取分离部位，含量达到总提取物的50%以上，如人参总皂苷、苦参总生物碱等；而有效部位指含有2类及以上有效部位的不同类型混合物。益智-乌药有抗糖尿病肾病的作用，比较其石油醚（60～90 ℃）、、乙酸乙酯提取部位对糖尿病肾病的保护作用，发现石油醚部位是其抗糖尿病肾病的有效部位[9]。采用溶剂萃取法和乙醇沉淀法将具有明确保肝作用的柴胡-黄芩药水提液分为4个有效部位A、B、C、D，分析显示C、D是保肝作用的主要有效部位，主要成分包括黄酮、皂苷、甾醇等多种小分子物质[10]。知母-黄柏能明显改善2型糖尿病（T2DM）大鼠认知功能障碍，其有效部位包括总生物碱（主要为盐酸小檗碱、黄柏碱）及总皂苷（主要为知母皂苷BⅡ、芒果苷）[11]。
基于有效成分及有效部位（）的药对研究，能直观、有效地揭示药对配伍的主要物质变化，在近10年药对研究中应用广泛，但该思路立足于体外研究，无法深入揭示药对配伍的生物学机制。
2 基于药理作用的药对研究
2.1 增效
协同增效是药对相互作用的主要方面，也是中药配伍的主要目的之一。协同增效的作用原理不尽相同，如增加有效成分吸收、增加有效成分溶出、增加有效成分稳定性等。在当归-延胡索配伍中，延胡索主要有效成分总生物碱具有强效镇痛作用，而当归主要活性成分挥发油和总香豆素均可明显增强延
胡索生物碱的镇痛作用，因此认为当归在配伍中可能是一种吸收促进剂[12]。厚朴有效成分为厚朴酚及和厚朴酚，生姜主要成分为挥发油及多糖。研究发现，单独使用生姜挥发油无效，而无效剂量的挥发油与厚朴酚、和厚朴酚联合使用却最为有效，可使小鼠前额叶皮层中5-羟胺和去甲肾上腺素协同增加，表明厚朴酚及和厚朴酚是该药对的主要有效部位，而生姜挥发油是其必不可少的佐剂部分[13]。桃仁-红花是桃红四物汤、血府逐瘀汤、补阳还五汤等多种活血化瘀方剂的基础药对，其主要有效成分为苦杏仁苷和羟基红花黄素A，两者有显著的协同作用，可降低血小板聚集，保护血管内皮细胞[14]。
2.2 减毒
善用毒性中药及通过配伍来减少毒副作用均是中医用药的主要特[15]。对此，古代医家认识较为明确，并总结出了许多有效降低中药毒性作用的药对[16]。雷公藤有效成分雷公藤多苷与雷公藤内酯醇毒副作用较强[17]，雷公藤-甘草配伍能明显降低雷公藤的毒性，其原理与甘草中甘草甜素的抗肿瘤、抗炎及免疫调节作用有关[18]。麻黄-苦杏仁在临床上被广泛用于哮喘和支气管炎，苦杏仁的细胞毒性成分为苦杏仁苷，而麻黄会促进其立体选择性代谢，通过降低体内D-胰蛋白酶水平而降低毒性[19]。虽然基于体内转化的毒性研究至关重要，但难以实现实时动态观察，因此有学者提出了毒性/代谢同步进程法分析药对配伍的减毒作用。淫羊藿中朝藿定C代谢转化为箭藿苷C后毒性增加，而朝藿定A/B和淫羊藿苷及其代谢产物宝藿苷Ⅰ均不会使实验动物中毒。配伍巴戟天后，淫羊藿主要黄酮成分朝
藿定C的代谢速度减慢，伴随产生的毒性也减缓，说明巴戟天通过减缓朝藿定C的代谢速度而减毒[20]。该研究为中药毒性物质发现及配伍减毒机制研究提供了新的思路与方法。
基于药理作用的药对研究思路，能明确观察到药对配伍后药效增强、烈性减弱或毒性降低的生物学效应，但无法在物质基础层面揭示产生生物效应的化学成分变化。因此，笔者认为从物质基础与生物学效应2个维度揭示药对配伍机制是较为明智的选择。
3 基于药代动力学的药对研究
基于药代动力学的研究思路，是对药对配伍物质基础的吸收、分布、代谢、排泄等进行在体研究。甘草有“国老”之称，常与其他中药配伍以降低毒性或改善药理作用。附子-甘草属典型的“酸碱配伍”型药对，其肠道吸收和药代动力学研究发现，药对中、次及新3种生物碱符合一级吸收及二室模型，口服后先在胃肠道溶解，然后在血液中吸收，而甘草可延长其平均停留时间、增加吸收剂量[21]。该研究对揭示其他“酸碱配伍”型药对的相互作用机制具有重要启示。大黄-栀子常用于胆汁淤积性疾病，药代动力学研究表明其协同增效作用在于配伍后可显著提高京尼平、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素、大黄酚5种有效成分的全身暴露水平并延长
停留时间[22]。与单独给药相比，补骨脂-肉豆蔻药对配伍后补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂酚、去氢二异丁香酚的峰浓度和药时曲线下面积均明显增加，说明配伍后有利于有效成分溶出及吸收、分布；
配伍后有效成分的半衰期均有不同程度减少，说明配伍后会加快有效成分的体内代谢和排泄[23]。麻黄-桂枝是经典配伍。研究发现，与麻黄比较，口服麻黄-桂枝药对后，麻黄碱、、甲基麻黄碱、、5种生物碱的最大血浆浓度、平均停留时间、半衰期等关键药代动力学参数均有显著差异，是麻黄-桂枝配伍后疗效提高、毒性降低的物质基础[24]。黄连、吴茱萸均是以生物碱为主要有效部位的常用中药，配伍后吴茱萸能促进黄连中盐酸小檗碱的吸收[25]。
需要注意的是，药对组分复杂、作用靶点较多，难以完全套用仅关注单一成分及生物效应的经典药代动力学研究方法，而目前研究普遍存在关注的目标成分单一、代表性不强、说服力不足等问题。
4 基于代谢组学的药对研究
代谢组学是基于液相谱-质谱联用（LC-MS）、气相谱-质谱联用（GC-MS）、气相谱-傅里叶变换红外光谱联用（GC-IR）、核磁共振（NMR）等分析测试平台，对血浆、尿液、提取液等生物体液中小分子物质及整体生物效应进行系统测量和分析。该技术强调将人作为整体系统进行研究，与中医药整体观念不谋而合，是药对研究中新兴发展的技术手段与研究视角[26]。基于超高效液相谱-四极杆飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF-MS）代谢组学技术研究当归-川芎对乙酰苯肼（APH）和环磷酰胺（CP）诱导的溶血性和再生障碍性贫血大鼠的影响，共鉴定出模型组与空白组13种差异内源性代谢物，发现12个当归-川芎干预该疾病的代谢途径，其中硫胺素代谢和鞘脂代谢途径最为重要[27]。采用
课堂教学有效性研究
相似技术手段探讨当归-红花对APH和CP诱导的溶血性和再生障碍性贫血大鼠的影响，共鉴定出7种潜在生物标志物，氨酸代谢和酪氨酸代谢是最主要的代谢途径[28]。采用GC-MS代谢组学技术研究黄柏-知母干预高能量饮食与链脲佐菌素联合诱导T2DM模型小鼠的作用机制，表明该药对可降低T2DM小鼠尿液中6种生物标志物的含量，改善T2DM症状的机制为干预脂肪酸、淀粉、蔗糖及乙醛酸和二羧酸代谢[29]。采用NMR代谢组学技术研究附子-甘草的配伍减毒机制，发现甘草通过降低三甲胺N-氧化物、甜菜碱、二甲基甘氨酸、缬氨酸、乙酰乙酸、柠檬酸盐、富马酸盐、2-酮戊二酸和马尿酸盐水平并调节牛磺酸和3-盐的浓度来降低附子的毒性，其作用途径包括苯丙氨酸、酪氨酸和氨酸合成，酮体合成及降解，以及三羧酸循环等[30]。
基于代谢组学的药对研究优势在于，通过化学信息学与生物信息学分析，阐明药对作用的内源性代谢物变化，揭示潜在生物标志物及代谢途径，明确药对有效成分的作用机制及药效作用的关联性，完整揭示药对通过多途径作用于人体多靶点，从而发挥整合调节作用的优越性及作用机理。
5 小结
在煎煮过程中，药对可能产生新的化学成分，也可能使某些成分含量升高或降低，由此产生作用相加、协同增效、降低烈性等药物相互作用，被认为是方剂发挥功效主治的基础作用单元。目前，方剂研究存在体系成分复杂、作用机制网络不明等问题。因此，从药对入手开展中药方剂配伍的研究，可
作为揭示方剂配伍规律的简单模型，是目前普遍采用的探讨复杂方剂配伍规律的有效途径，可能成为打开中药复方研究的“钥匙”。
当前，随着UPLC-MS n、GC-MS、GC-IR、LC-MS、NMR等技术联用及高通量筛选技术的兴起，药对配伍机制研究正在从宏观的药理药效研究逐渐向化学反应机制、物质代谢、靶向研究等方向转化，而在物质基础层面揭示药对的配伍机制是当前研究的主要趋势。近年来，本研究组基于近红外光谱及化学计量学技术，从化学基团的角度揭示了当归-川芎、当归-熟地黄、当归-黄芪等常用药对的配伍机制，发现药对配伍主要表现为新出现某些化合物基团，同时某些化合物基团消失或吸收降低，并出了相应化合物基团所对应的波数或波数范围，该技术能为药对配伍机制研究提供一定的技术示范[31-32]。
中医药理论建立在整体、系统的哲学基础上，其作用追求机体的整体调节与内在平衡，而组学技术从整体角度研究机体组织、细胞、蛋白、基因及其分子间相互作用，反映人体组织器官功能和代谢状态[33]，两者均体现了系统思维。近10年药对配伍机制研究中，系统思维应用不多，仅代谢组学有所涉及，而其他组学技术如基因组学、蛋白组学、转录组学、脂类组学、免疫组学等较少涉及，应是今后药对研究中有待努力的技术方向。
英译中
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基于足细胞损伤的中药糖尿病肾病
分子机制研究进展
宫彩霞1，王志强2
1.石家庄平安医院，河北石家庄 050012；
2.中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院，河北石家庄 050082
摘要：糖尿病肾病是导致终末期肾病的主要原因之一。作为肾小球滤过屏障的组成部分，足细胞在糖尿病肾病发生发展过程中起着重要作用，是糖尿病肾病病理机制及相关药物药理研究的重要靶点之一。本文从抗脱落、抗凋亡、抗氧化应激、抗转分化及调节信号通路等方面探讨中药及其有效成分对糖尿病肾病足细胞损伤保护的分子机制，为中药糖尿病肾病研究提供思路和借鉴。
关键词：中药；糖尿病肾病；足细胞；凋亡；氧化应激；转分化；信号通路
中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2019)12-0136-05
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.12.031 开放科学（资源服务）标识码（OSID）：Research Progress in Molecular Mechanism of Diabetic Nephropathy
Treated by TCM Based on Podocyte Injury
GONG Caixia1, WANG Zhiqiang2
1. Shijiazhuang Ping'an Hospital, Shijiazhuang 050012, China;
重返时间之旅2. The 980th Hospital of the Joint Logistics Support Force of Chinese People's Liberation Army,
Shijiazhuang 050082, China
Abstract: Diabetic nephropathy is one of the main causes of end-stage renal diseases. As an integral part of glomerular filtration barrier, podocyte plays an important role in the development of diabetic nephropathy. Podocyte is one of the important targets of pathological mechanism and pharmacological research on the therapeutic drugs of diabetic nephropathy. This article discussed the molecular mechanism of the protective effects of TCM and its active components on podocyte inj
ury in diabetic nephropathy from the aspects of anti-deletion, anti-apoptosis, anti-oxidative stress, anti-epithelial-mesenchymal transition and regulating signal pathway, and provided ideas and references for research on treatment of diabetic nephropathy with TCM.
Keywords: TCM; diabetic nephropathy; podocyte; apoptosis; oxidative stress; epithelial-mesenchymal transition; signal pathway
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（收稿日期：2018-11-15）
（修回日期：2018-11-27
；编辑：华强）
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