“液固压缩”技术是20世纪90年代新出现的能够显著改善难溶物溶解度的新技术，该文选择丹参中的难溶性有效成分——丹参酮ⅡA及其脂溶性有效部位为研究对象，以不同的非挥发性液体为液相溶剂，微晶纤维素为载体材料，二氧化硅为涂层材料制备液固压缩片，并对其流动性（休止角，卡尔指数及豪森指数）、药物与辅料相互作用（DSC，XRPD）等进行研究。通过对比不同液固压缩片与普通片剂溶出曲线，探讨该技术在改善丹参酮ⅡA溶出度方面的特性及其影响因素。结果表明，溶出度随液相溶剂的溶解度增高而增大，R及载药量对以丹参酮ⅡA单体为模型药物的制剂影响较为明显，但对以丹参脂溶性有效部位为模型药物者影响较小。表明“液固压缩”技术能够显著改善丹参酮ⅡA的溶出度，同时能够与丹参中的其他脂溶性成分发生协同作用，更好地促进丹参酮ⅡA的释放，提示“液固压缩”技术在中药中具有较好的发展前景。 标签： 丹参酮ⅡA；液固压缩；溶出度；难溶物
[Abstract] The technique of liquisolid compress is a new technique developed in 1990s， which was considered to be the most promising technique to improve the dissolution of wat
er-insoluble drugs. In this article， tanshinone ⅡA and the extracts of the ester-solubility fractions were chosen as the model drugs to evaluate the effects of the liquisolid technique for enhancement of dissolution properties of tanshinone ⅡA. Several liquisolid tablets （LS） formulations containing different dosage of drugs and various liquid vehicle were prepared and for all the formulations， microcrystalline cellulose and silica were chosen as the carrier and coating materials to evaluate their flow properties， such as angle of repose， Carr′s compressibility index and Hausner′s ratio. The interaction between drug and excipients in prepared LS compacts were studied by differential scanning calorimetry（DSC） and X-ray powder diffraction（XRPD）. The dissolution curves of tanshinone ⅡA from liquisolid compacts were investigated to determine the technique′s effect in improving the dissolution of tanshinone ⅡA and its impacting factors. According to the results， the dissolution increased with the rise in the dissolution of the liquid-phase solvent. The R-value and drug dosage can significantly affect the drug release， but with less impact on active fractions. This indicated that liquisolid technique is a promising alternative for improvement of dissolution property of water-soluble drugs，
and can make a synergistic effect with other ester-soluble constituents and bettern improve the release of tanshinone ⅡA. Therefore， the technique of liquisolid compress will have a better development prospect in traditional Chinese medicines.
双修正二八原理
srtp[Key words] tanshinone ⅡA； liquisolid compress； dissolution； water-insoluble drug
doi：10.4268/cjcmm20152421
“液固压缩”技术（liquisolid technology，LST）[1]是一种使液态药物通过加入特定的辅料（载体材料和涂层材料），经搅拌形成看似干燥、无黏性、有较好的流动性和可压型的混合物的新型制剂技术。与利用纳米技术、微乳技术、固体分散技术等[2-6]提高难溶物溶出性能的技术相比，具有工艺简单、易于工业化的特点[7]，LST是一种改善难溶物溶出的、实用性强的新技术，具有很好的发展前景。在液固体系中，药物溶解于非挥发性液体[8]中，以分子状态或混悬状态存在，当片剂崩解后，药物迅速的从片剂中溶出，药物的溶出速度加快，溶出度增加，最终实现提高生物利用度的目的。目前，LST在改善难溶性化学药物溶出度方面已经开展了较为广泛的研究，取得了良好的效果，但迄今，未见在中药，尤其是含有难溶性成分的中药制剂中的应用和报道。本文分别以中药丹参抗炎、抗
肿瘤等[9-15]作用的小分子脂溶性活性成分丹参酮ⅡA及丹参脂溶性有效部位为研究对象，探讨LST在中药中应用的适宜性及其作用特点。分别以丹参酮ⅡA及有效部位制备液固压缩片，并以脂溶性成分丹参酮ⅡA的溶出度为指标，考察了LST在改善丹参酮ⅡA溶出度方面的作用特点，并对其作用特点进行总结。
1 材料
UltiMate3000高效液相谱仪（美国戴安公司）；汉森全自动溶出仪（美国汉森公司）；KQ-250DE 型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司，功率250 W，工作频率40 kHz）；XS205型1/10万天平（瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司）；D8 advance X型转靶X射线多晶衍射仪（德国布鲁克AXS有限公司）；示差扫描量热仪（METTLER TOLEDO）；振实密度测定仪（ELECTROLAB）；颗粒流动性测定仪（ERWEKA）。
丹参酮ⅡA对照品（中国食品药品检定研究院，批号110766-200417）；丹参酮ⅡA（西安天一生物技术有限公司，纯度>98%，批号TYPOT0212）；中链甘油三酯（MCT，建德千岛精细化工实业有限公司）；聚氧乙烯35蓖麻油（Cremophor EL-35）、丙二醇（PG）、甘油（Glycerol）、PEG400、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（TW 80）均购自国药集团化学
试剂有限公司；聚氧乙烯氢化蓖麻油（Cremophor RH40，BASF）、微晶纤维素（Aeicel PH102）、羧甲基淀粉钠均购自德国JRS公司；二氧化硅（Cab-o-sil M-5，Boston）购自美国Cabot公司；丹参片（上海雷允上药业）。甲醇为谱纯，其他试剂为分析纯，水为超纯水。
2 方法与结果
2.1 分析方法的建立
采用HPLC测定丹参酮ⅡA含量。谱条件：Diamonsil C18谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相甲醇-水（80∶20），流速1 mL·min-1，柱温25 ℃，检测波长270 nm。
精密称定丹参酮ⅡA对照品11.2 mg，甲醇定容至10 mL，精密移取上述对照品溶液1 mL，甲醇定容至100 mL，即得对照品质量浓度为11.2 mg·L-1的丹参酮ⅡA对照品储备液。分别精密移取对照品储备液5，2.5，1，0.5，0.1 mL，定容至10 mL，即得5.6，2.8，1.12，0.56，0.112 mg·L-1的系列对照品溶液，取上述对照品溶液及对照品储备液，分别进样20 μL，以峰面积为纵坐标，溶液浓度为横坐标，绘制标准曲线制标准曲线，回归方程为A=1.
988 2C+0.031 5（r=1.000 0）结果表明，丹参酮ⅡA在0.112～11.2 mg·L-1线性关系良好。
取已知丹参酮ⅡA含量的丹参酮ⅡA液固压缩片（liguisolid tablet，LS）及丹参脂溶性有效部位LS，研细，称取0.05 g粉末，精密称定，置于10 mL量瓶中，分别加入相当于已知含药量120%，100%，80%的对照品溶液。甲醇超声提取后定容，0.45 μm滤膜过滤，取续滤液进行HPLC测定，计算回收率。结果表明丹参酮ⅡA LS中丹参酮ⅡA低、中、高3个浓度的平均回收率分别为99.65%，98.76%，99.04%，RSD分别为1.1%，1.4%，2.6%，丹参脂溶性有效部位LS中丹参酮ⅡA低、中、高3个浓度的平均回收率分别为100.2%，100.2%，100.7%，RSD分别为2.1%，0.71%，3.2%。所建立方法的精密度、重复性均符合方法学要求。 2.2 丹参脂溶性有效部位的制备
取丹参药材，6倍量95%乙醇提取2次，每次1 h。合并醇提液，回收乙醇至适量，加纯水放置过夜，取沉淀采用稀乙醇溶解，大孔树脂分离，收集90%乙醇洗脱液，回收乙醇，真空减压干燥，粉碎即得。经HPLC测定含丹参酮ⅡA 38.7%。
甘肃农业大学学报2.3 丹参酮ⅡA溶解度测定
称取过饱和量的丹参酮ⅡA至10 mL塑料离心管中，分别加入不同溶剂，见表1，振摇均匀，超声（250 W，40 kHz）30 min后，避光放置48 h，离心（3 000 r·min-1）10 min，移取上清液适量至10 mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，0.45 μm滤膜滤过，进样5 μL，HPLC测定含量。平行制备3份。选取4种对丹参酮ⅡA溶解性较好的溶剂，加入过量的丹参脂溶性有效部位（确保其中的丹参酮ⅡA过饱和），采用上述方法，测定混合物存在时丹参酮ⅡA的溶解度。
由表1可知，当有其他丹参脂溶性成分存在时，丹参酮ⅡA的溶解度均有不同程度提高，这与成分间共溶、增溶等作用有关。
2.4 液固理论与丹参酮ⅡA及丹参脂溶性有效部位LS处方设计
液固系统中的液体系统通过与适宜的辅料（载体材料和涂层材料）混合，转变为看似干燥、自由流动和可压的粉末。在液固处方中，载体材料是在其表面具有吸收液体能力的辅料；涂层材料是具有高表面积的辅料，它通常覆盖在载体材料表面，含有液体从而提高液固粉末的流动性。当粉末保持适宜的流动性和可压性时，其可保留一定量的液体。为了计算所需辅料粉末（载体和涂层材料）的用量，Spireas等[16]为液固系统处方开发了数学方
法。该方法是基于每个粉体-液体复合物的可流动性（Φ-value）和可压性（Ψ-number）的液体保留潜能引导常数。
Φ-value代表当保持适宜的流动性时，粉末可保留每一单元质量的已知非挥发性液体在其中的最大质量；流动性可通过粉末流动或者休止角来测定；Ψ-number 代表当保持适宜的可压性时（即在压缩过程中，用充足的强度来压缩也不会导致液体泄漏），粉末可保留每一单元质量的已知非挥发性液体在其中的最大质量；可压性可通过所谓的“pactisity”来测定，它是描述一个1 g片剂在承受足够高的压力下的最大冲击力。
其中Φ-value与Ψ-number为辅料的固有属性，通常对于某一特定的辅料为一固定的常数。通过以上数学模型和公式，即可计算出液固压缩系统所需的不同辅料的品种和用量。
分别称取不同处方量的丹参酮ⅡA或丹参脂溶性有效部位提取物及辅料，见表2，首先将药物溶解于适宜的非挥发性溶剂中，混悬均匀，加入载体材料，研磨使液体充分吸附后加入涂层材料，得到近干燥的粉末，称为“液固粉末”，加入适量羧甲基淀粉钠及微粉硅胶、硬脂酸镁，压制成片。
长江经济带2.5 粉体特性与表征
2.5.1 流动性测定 分别采用颗粒流动性测定仪（15 mm孔径漏斗，转速20 r·min-1）测定各处方的“液固粉末系统”的休止角；采用USP I法测定粉体的振实密度，并计算其卡尔指数与豪森指数。
由表2可知，各处方的流动性均较差，随着R的增大，处方中载体材料用量增大，涂层材料用量减少，流动性略有提高。液相溶剂的种类亦对处方的流动性有较大影响。
2.5.2 DSC分析 精密称定约4 mg的药物、辅料及液固粉末体系置具盖铝坩埚中，设定温度50～400 ℃，升温速率5 待遇留人℃·min-1，进行DSC扫描。各样品的DSC曲线见图1，在液固粉末体系中丹参酮ⅡA的放热峰消失，但出现了一个新的放热峰，关于其产生原因有待进一步研究。
2.5.3 XRD分析 为进一步验证DSC结果，采用XRD对处方中丹参酮ⅡA的存在状态进行进一步验证，采用Cu-Ka 作为靶源，管电压和管电流分别为 40 kV 和100 mA，进行药物、辅料及液固粉末系统样品的XRD测定，2θ扫描范围3～50°，扫描速度为8°·min-1，步长为0.02°。
XRD图见图2，相比药物与辅料的物理混合物，液固粉末体系的药物晶体衍射峰全部消失，说明药物完全被载体材料吸收，嵌入其内部孔穴。
从X-粉末衍射图直观分析未发现物理混合物与液固粉末之间有明显差异，但通过分析其主要衍射峰，见表3，液固粉末体系中丹参酮ⅡA衍射峰完全消失，但物理混合物中仍可检测到丹参酮ⅡA的特征峰。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议