《Frontiers in Endocrinol (Lausanne)》杂志 2021年3月 26日在线发表加拿大University of Alberta的Tae Nakano-Tateno,、和美国University of Minnesota的 Kheng Joe Lau, Justin Wang,等撰写的综述《进袭性垂体瘤的多模式非手术。Multimodal Non-Surgical Treatments of Aggressive Pituitary Tumors》（doi: 10.3389/fendo.2021.624686）。
免费论文下载网站雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂
磷脂酰肌醇3-激酶（The phosphatidylinositol 3-kinase）/哺乳动物雷帕霉素靶点(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路参与生存、生长、蛋白质合成和细胞代谢的调节。依维莫司(EVE)是FDA批准的一种口服活性mTOR抑制剂，用于神经内分泌肿瘤。EVE与mTORC1形成复合物，影响下游细胞活性，导致细胞周期阻滞和蛋白质合成抑制。许多研究表明，EVE在人垂体肿瘤培养和小鼠体外细胞系中均有效。在颅内GH4细胞异种移植小鼠模型体内也有效，降低了移植瘤细胞的活力和增殖。EVE与奥曲肽（ostreotide）或帕瑞肽（pasireotide）等SSAs协同作用，在人原发性垂体肿瘤细胞中表 现出抗增殖作用。
尽管EVE已被广泛用于胰腺和其他神经内分泌肿瘤的，但发表的垂体肿瘤患者中只有7例采用EVE联合(3例分泌ACTH垂体癌，1例分泌PRL腺瘤，3例未说明)(表4)。值得注意的是，七分之五(71%)的患者有疾病进展，所有失败患者的肿瘤都对TMZ耐药。用于EVE的方案是可变的。据报道，EVE的剂量为每天5 - 10mg，持续数月，可以作为单药或与其他疗法联合使用。常见的副作用包括口腔炎、皮疹、疲劳、腹泻、感染、贫血和高血糖。在接受EVE的患者中，只有1 / 7例患者出现了激素分泌的初始减少。一例分泌PRL垂体瘤患者用EVE 10mg +奥曲肽后，PRL水平下降(454 ng/ml至253 ng/ml；减少55%)；然而，在开始EVE后5个月，PRL水平逐渐增加到之前的水平。在7例已发表的患者中，只有2 / 7(29%)报告肿瘤生长无进展:一例促肾上腺皮质激素垂体癌用EVE (7.5 mg) +卡培他滨，接着用EVE (7.5-10mg) +放疗（RT） ，肿瘤体积5个月没有增加，一例进袭性分泌PRL的肿瘤用EVE 10mg +奥曲肽，肿瘤体积稳定12个月。目前，使用EVE垂体瘤的病例数量尚不足以确定其有效性。此外，所报告病例的复杂性可能会使EVE的结果产生偏差。例如，报告的七例中有三例是垂体癌，七例中有六例是TMZ难治性病例。进一步的研究需要明确EVE在垂体肿瘤中的作用和有效性。
表4已发表的依维莫司(EVE)垂体瘤和垂体癌的病例。
免疫
免疫检查点抑制剂上调机体免疫应答以对抗恶性肿瘤，并已被用于黑素瘤、肺癌、肾癌和霍奇金淋巴瘤。派姆单抗（Pembrolizumab，PEM)和纳武单抗（nivolumab ，NIV)是一种检查点抑制剂，可以抑制程序性细胞死亡1 (PD-1)， PD-1是一种在免疫细胞上表达的跨膜蛋白，可抑制T细胞对肿瘤细胞的破坏。 伊匹单抗(Ipilimumab,IPI)是一种检查点抑制剂，可抑制细胞毒性R淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)的作用，从而降低免疫应答。CTLA-4和PD-1在垂体腺瘤中均有表达。这被认为是免疫有助于垂体瘤的一种机制。然而，使用检查点抑制剂与包括垂体炎在内的一些不良反应相关。例如，抗PD -1/PD-L1单克隆抗体单药与垂体炎的发生率在1%到6%之间相关。联合使用IPI (CTLA-4)和NIV (PD-1)可导致垂体炎发生率高达7.7% - 11.7%。ICIs的其他不良反应包括甲状腺炎(1%-6%)，原发性肾上腺功能不全(0.7%)，皮肤炎(34% 39%)，肝脏毒性(使用PD-1下，5%-10%)。到目前为止，已有5例使用检查点抑制剂垂体腺瘤(表5)。这5例中，3例为分泌ACTH的垂体癌，1例为分泌ACTH的腺瘤，1例为泌乳素瘤。所有分泌ACTH的垂体癌
患者都接受了IPI和NIV联合，并显示垂体癌的大小、ACTH水平和2例肝转移体积下降到稳定的水平。然而，其中一例有积极反应的垂体癌超过1年复发。值得注意的是，另外两例非垂体癌[(用PEM的)分泌ACTH的腺瘤和(用IPI和NIV的)泌乳素瘤]在免疫后疾病进展。
表5已发表的垂体肿瘤和垂体癌免疫的病例。
传统的
基于多巴胺激动剂（DAs）的进袭性泌乳素瘤联合
尽管多巴胺激动剂(DAs)溴隐亭(BRC)和卡麦角林(CAB))已成为泌乳素瘤的一线药物，但在接受BRC的患者中，20% - 30%出现DA耐药性，10%接受CAB的患者中出现耐药性。可能的机制包括多巴胺受体D2 (D2R)表达降低，D2Rs信号的上游或下游改变，血管生成标志物增加，TGF- β1通路中断。有报道称，大剂量CABBRC耐药性泌乳素瘤是成功的。患者通常能够耐受大剂量DAs，但长期大剂量使用可能需要定期做超声心动图，因为累积剂量会增加心脏瓣膜疾病的风险。除单药外，DA联合他莫昔芬(T
AM)或奥曲肽(OCT)DA耐药的泌乳素瘤已被报道有不同的缓解率，总结见表6。二甲双胍也用于联合。一组采用DAs和二甲双胍8-14个月的患显示PRL正常，肿瘤明显缩小。mc小霞
基于生长抑素类似物（SSA）的抗SSA肢端肥大症联合
估计在约30%的分泌GH的腺瘤中发生奥曲肽（OCT）耐药，并被认为是由SSTRs表达降低介导的。我们发现三种与生长抑素类似物（SSA）联合的联合疗法(DA、培维索孟pegvisomant或两者)对这些SSA耐药的分泌GH的肿瘤均有轻度到中度的疗效。如表6所述，这些传统的联合疗法在控制激素水平方面显示出了广泛的疗效(9%-100%)。与CAB和SSA相比，PEG和SSA联合控制IGF1水平似乎更为有效。所有的联合都不能有效减少肿瘤大小(0%-12%)。
进袭性库欣病的联合
共青团中央委员会只有少数研究报道了联合常规进袭性库欣病[表6]。酮康唑(KCZ)联合卡麦角林（CAB）或帕瑞肽（PAS）对酮康唑（KCZ）单药耐药患者的皮质醇水平有中度正常化作
葛树志用。卡麦角林（CAB）和帕瑞肽（PAS）的组合也有报道，但在降低皮质醇水平方面效果较差。其中一项研究显示肿瘤没有缩小，而其他研究则没有提到对缩小肿瘤的效果。
表6进袭性泌乳素瘤、库欣病、肢端肥大症及无功能垂体腺瘤的常规综述。
青岛信报表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂
EGFR是一种具有细胞内酪氨酸激酶结构域的跨膜受体，可调节细胞增殖、迁移和生存。EGFR抑制剂吉非替尼和拉帕替尼（gefitinib and lapatinib）在进袭性泌乳素瘤和进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤方面是有希望的。在达82%的DA耐药催乳素瘤中检测到EGFR信号。在大鼠乳糖生长营养细胞中激活EGFR信号可导致PRL mRNA表达升高。EGFR信号也可上调POMC (proopiomelanocortin)启动子，并增加促肾上腺皮质激素的产生。泛素特异性肽酶8 (USP8)基因突变导致USP8蛋白功能获得，在库欣病中非常普遍。人们认为，USP8突变导致EGFR信号增强，并与库欣病的发展密切相关。
吉非替尼已被用于进袭性泌乳素瘤和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。在体外人泌乳素瘤原代培养物中，吉非替尼抑制了大约50%的PRL分泌。此外，吉非替尼在移植的异种生长
激素细胞腺瘤啮齿动物模型中可抑制40% - 50%的血清PRL水平和30%的肿瘤体积。在原代培养的分泌ACTH的人、犬和鼠腺瘤中，使用吉非替尼后，POMC mRNA显著抑制63% - 95%。在移植促肾上腺皮质激素细胞腺瘤小鼠中，10天疗程的吉非替尼可抑制40%的肿瘤生长。
科学与文学的对话
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议