神经综述：新发难治性癫痫持续状态及相关综合征的共识定义及研究进展 当难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）患者经初步评估后仍然原因不明时，临床上常赋予一个新术语“新发难治性癫痫持续状态”（new-onset refractory status epilepticus），简称“NORSE”。NORSE常有不显著前驱发热感染史。当儿童发热感染后出现同样情况，绝大多数儿科医师采用发热感染相关性癫痫综合征（febrile infection-related epilepsy syndrome）来诊断此病，简称“FIRES”。文献中这些术语出现过多种定义：特发性灾难性癫痫脑病（idiopathic catastrophic epileptic encephalopathy），发热感染或发热疾病相关性癫痫综合征（febrile infection or febrile illness-related epilepsy syndrome），急性脑炎伴难治性反复局限性发作（acute encephalitis with refractory repetitive partial seizures），或学龄儿童灾难性癫痫（devastating epilepsy in school-aged children），学龄期热性感染反应性癫痫脑病（febrile infection-related response epileptic encephalopathies of school age）和发热诱导学龄期儿童难治性癫痫脑病（fever-induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children）。但是，NORSE与FIRES的病因和发病机制及彼此之间的关系尚不清楚，其疾病分类学存在争议。缺乏标准化术语使得多中心合作研究情况更加复杂化，同时影响临床早期诊断、病因学发病机制研究及正确的临床处治。 1
研究目的及临床意义
（1）这种疾患通常引起严重癫痫发作和RSE，从而导致耐药性癫痫及认知和运动功能障碍等一系列临床问题。
（2）目前发现NORSE临床发病率很低，而且病因和发病机制不明。因此，有必要制定标准化术语和操作性定义来鼓励全球性多中心协作研究。非接触测量
（3）有利于加强和改善临床医疗及研究工作的相互交流。
（4）为这种临床表现或综合征提供一个公认名称或术语，一方面有利于提高患者和家庭的警惕性，便于早期认识和了解预后；另一方面便于医护人员及家人能够搜索电子文献，借鉴其他病例和经验来正确判断病情。
（5）增强各类（成人内科和儿科）、各级医师，尤其是基层和社区医师早期认识NORSE和FIRES的潜在意识，有利于早期诊断和制定更加具体处治方案。这需要实用操作性术语，以便早期应用于临床过程。
河流 电影（6）确定这样的定义有助于引起社会广泛性重视，便于开展基础研究工作，向政府和社会筹款，建立专项基金。
（7）这个操作性定义和术语可以避免与任何现存其他共识定义或指南发生矛盾，包括国际抗癫痫联盟（ILAE）制定的癫痫持续状态分类。
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共识定义的制定方法
电解质饮料为了促进这些术语的标准化应用，近期奥地利Norse研究所支持主办了第6届London-Innsbruck癫痫持续状态和急性发作疾病研讨会（www.statusepilepticus.eu）。本项目由Norse研究所医学顾问团起草（），广泛征求所有专家组成员的意见并通过Email进行广泛讨论，然后邀请了8个国家18位专家（其中7位儿科专家）于2017年4月5日在奥地利莎尔茨堡对这些共识定义进行大会讲演和专题讨论。通过广泛交流、反馈、提问和讨论来补充内容、修订编辑及分类。最后再提交所有专家成员对这些共识定义进行商榷和确认。因此，这些共识定义应该能够促进更好的学术交流和更多有效的多中心合作研究。
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共识定义
国际性多学科专家组对NORSE和FIRES及相关情况和术语制定了推荐共识定义。这些定义已经通过国际危重医学脑电图监测研究联盟审查认定，不需要耗时数周完成广泛性病因检测结果。
3.1 NORSE NORSE指一种原因不明的临床表现或综合征，而不是一个具体疾病诊断，发生于非活动性癫痫或前期相关性神经系统疾病，不伴明确的急性或活动结构性、中毒性及代谢性原因。但应包括特殊病毒感染（如单纯疱疹病毒-1）和新发自身免疫性综合征。
3.2 FIRES FIRES指伴发热感染前驱史的NORSE亚类，适用于所有年龄段，但主要见于儿童患者，一般于起病前24h-2周有前驱发热感染史，然后出现或不出现首次发热起始的RSE。FIRES应排除大多数儿童期热性惊厥（发热<24h惊厥）和热性癫痫持续状态（热性惊厥持续>30min）。
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临床特征
4.1 NORSE
4.1.1 临床特点 各种年龄阶段均可发病，但主要以成年期为主。起病前一般都有发热感染史，表现出持续发作活动伴意识模糊和认知障碍及局灶性神经体征，然后演变成RSE。约60％（原因不明）为NORSE。广泛性临床和实验室检查无特别发现，可见一过性磁共振成像（MRI）和脑脊液（CSF）改变。因为自身免疫性脑炎和病毒感染性脑炎诊断标准并不要求确定的特异性抗体和病原，所以流行病学研究常误认为是“可能性脑炎”。
4.1.2 特殊病毒感染可能 Pardo等报道1151例加利福尼亚脑炎研究显示，43例（4％）患者发生RSE。将一些特殊病毒视为NORSE的可能病因有利于研究二者之间的相互关系和比较不同实验室检测结果的阳性率。目前尚不能完全根据各自实验室的精确度来诊断NORSE。由于不同实验室的条件和技术差异，也许当前CSF抗体阴性患者一段时间之后转为阳性。因此，虽然少数患者出现一过性CSF抗体阳性（如单纯疱疹病毒-1型），仍然不能完全确定NORSE病因。因此不能排除任何特殊病毒。同时，对某些病毒检测阳性的因果关系和假阳性情况也有待于随访进一步证实。总之，这些表现为NORSE伴特殊病毒抗体阳
性者应该包括在NORSE的研究范围中。
4.1.3 自身免疫机制的证据 对于新发自身免疫性综合征患者也有同样发现。Farias-Moeller等最新发现5/10例嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症患儿发生FIRES，提示二者的共享炎症过程和免疫失调表达了这种顽固性致痫机制。NORSE的临床诊断不太可能依赖于当地实验室的一次快速特殊抗体阳性检测结果，应该鼓励多中心或多个实验室合作研究，并且结合临床随访。若干年后随着更加快速精准检测这些结果和开发出更多特异性抗体将会显著改变现在的迷茫现状。而且，目前发现许多自身抗体的直接因果作用尚不清楚，需要继续深入研究（如抗甲状腺过氧化物酶、低滴度抗谷氨酸脱羧酶，或抗电压门钾通道复合物不伴抗亮氨酸富胶质瘤失活-1蛋白或接触相关蛋白样-2）。这些特殊抗体可能与NORSE的潜在病因和临床表现相关。至少基于125例研究证据提示，原因不明的NORSE与发现自身免疫性病因的NORSE在许多方面十分相似，其中包括脑脊液。
4.1.4 NORSE的相关疾病 可见于既往脑损伤和癫痫缓解患者（发作缓解10年和停用抗癫痫药物>5年），但活动性癫痫除外，说明了新发起病是NORSE的重要特征之一。
4.1.5 NORSE的诊断 除了特征性的表现及病情经过，还需要影像学、脑脊液分析，毒理
学和其他血液学检测，这些也见于推荐评估癫痫持续状态（SE）的其他指南中。这些内容强调了NORSE的病因不明特征和需要多中心合作研究才可能揭示其潜在发病机制和病理生理学。
元电荷4.1.6 其他亚型 典型NORSE可以表现出超级RSE（定义如下），但不需要定义为NORSE。隐匿型或未知病因型NORSE指具有NORSE临床表现，经广泛病情检查（可能数周完成）仍然未知结果的患者。
4.1.7 非NORSE 伴完全意识清醒的RSE，如局灶性癫痫持续状态（EPC）。
声调4.2 FIRES
4.2.1 临床特点 （1）FIRES可见于各种年龄，常见于6-11岁；（2）NORSE伴有发热前驱史的亚类，起病前24h-2周有发热史，SE开始时也可能退热；（3）患儿每天发作数十次至数百次，甚至RSE；（4）绝大多数表现为局灶性或局灶性演变至双侧强直-阵挛发作；（5）癫痫发作可持续数天至数十天，甚至数月；（6）对常规抗癫痫药物、糖皮质激素及丙种球蛋白普遍耐药，急性期麻醉药物持续静脉注射可暂时缓解发作，但停药之后容易复
发；生酮饮食已经证明有效；（7）急性期结束后患儿的认知和运动能逐渐恢复，但一般会遗留不同程度认知功能和运动障碍；（8）恢复期患儿通常都转变为难治性癫痫，每月发作数次至数十次，发作形式类似急性期临床表现，需要多种抗癫痫药物联合。
4.2.2 脑电图 脑电图具有一定诊断价值，以半数表现不对称弥散性慢活动背景，发作初期痫性放电从短暂和断续演变成持续状态；然后出现β重叠于δ复合波，类似于极度δ刷状波。最后，发作放电演变为特征脑电图图形，持续性局灶性快波活动，然后逐渐转变为局灶性一致节律性棘波或棘慢复合波放电，颞区及额区占优势；发作性放电可以双侧半球或不同区域之间交替变化。这些发现是否能显示FIRES和NORSE的特征还有待于多中心积累更多病例证实。
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