基金项目：国家自然科学基金（８１９００４０８，８１７６００８３）；陕西省教育厅重点科学研究计划项目（２０ＪＳ１３７）；陕西省自然科学基础研究计划项目
（
２０２１ＪＱ ７７９）；陕西省教育厅公共应急项目（２０ＪＧ０２７）；西安医学院博士科研项目（２０２０ＤＯＣ０８）；大学生创新创业训练计划项目（
２０２１１１８４０００１）通信作者：门可，Ｅ ｍａｉｌ：ｍｅｎｋｅ＠ｆｏｘｍａｉｌ．ｃｏｍ
王雪梅１，２
王怡婷１ 曹莹１ 汪洁英１ 李婧１ 门可３
（１．西安医学院公共卫生学院，陕西西安７１００００；２．陕西省缺血性心血管疾病重点实验室西安医学院基础与转化医学研究所，
陕西西安７１００００；３．陕西省公共安全医学防控研究中心，陕西西安７１００００）【摘要】
血管内皮细胞损伤、巨噬细胞吞噬脂质泡沫化以及平滑肌细胞的增殖和迁移是动脉粥样硬化的主要病理特征。线粒体是细胞的“ ＡＴＰ工厂”，高脂应激造成线粒体氧化磷酸化效率降低，ＡＴＰ合成受阻，活性氧生成增加，脂质蓄积形成脂质核心。重要事件包括过氧化物酶体增殖物激活受体α和过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同激活因子 １α表达降低，线粒体ＤＮＡ生物合成减少，线粒体膜电位降低，ＡＴＰ含量下降，活性氧累积。现探讨动脉粥样硬化病理发生过程中的线粒体功能与临床干预，为动脉粥样硬化的靶向干预提供思路。 【关键词】动脉粥样硬化；线粒体功能；过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同激活因子 １α；靶向【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２２ １１ ０１２
ＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓＭｅｄｉａｔｅｄｂｙＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＦｕｎｃｔｉｏｎ
ＷＡＮＧＸｕｅｍｅｉ１，２，ＷＡＮＧＹｉｔｉｎｇ１，ＣＡＯＹｉｎｇ１，ＷＡＮＧＪｉｅｙｉｎｇ１，ＬＩＪｉｎｇ１，ＭＥＮＫｅ
３（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ，Ｘｉ’ａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖ
ｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ａｎ７１００００，Ｓｈａａｎｘｉ，Ｃｈｉｎａ；２．ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＩｓｃｈｅｍｉｃＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅｉｎＳｈａａｎｘｉ＆ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢａｓｉｃａｎｄＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＸｉ’ａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ａｎ７１００００，Ｓｈａａｎｘｉ，Ｃｈｉｎａ；３．ＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｅｄｉｃａｌＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄＣｏｎｔｒｏｌｏｆＰｕｂｌｉｃＳａｆｅｔｙｏｆＳｈａａｎｘｉＰｒｏｖｉｎｃｅ
，Ｘｉ’ａｎ７１００００，Ｓｈａａｎｘｉ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎｖｏｌｖｅｓｔｈｅｉｎｊｕｒｙｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓｏｆｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｔｏｆｏａｍｃｅｌｌｓ，ａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａａｒｅｔｈｅ“ＡＴＰｆａｃｔｏｒｙ”ｏｆｃｅｌｌｓ．Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃｓｔｒｅｓｓｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｏｘｉｄａｔｉｖｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ，ｉｎｈｉｂｉｔｓＡＴＰｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ａｎｄａｃｃｕｍｕｌａｔｅｓｌｉｐｉｄｓｔｏｆｏｒｍｌｉｐｉｄｃｏｒｅｓ．ＩｍｐｏｒｔａｎｔｅｖｅｎｔｓｉｎｃｌｕｄｅＰＰ
ＡＲａｎｄＰＧＣ １αｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄｅｃｒｅａｓｅｄ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤＮＡｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓｄｅｃｒｅａｓｅｄ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｍｅｍｂｒａｎｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｄｅｃｒｅａｓｅｄ，ＡＴＰｃｏｎｔｅｎｔｄｅｃｒｅａｓｅｄ，ａｎｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒａｉｍｓｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｉｄｅａｓｆｏｒｔａｒｇｅｔｅｄｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ；Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ γｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ １α
；Ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ 动脉粥样硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）是以大、中动脉血管脂质沉积最终形成斑块为病理特征的一种慢性疾病。ＡＳ脂质斑块形成后，由于管腔狭窄、可能并发血压异常以及心肌缺血等症状，不稳定斑块破裂诱发主要不良心血管事件，包括急性心肌梗死、心力衰
竭、心律失常、脑梗死和脑卒中等［１ ２］。ＡＳ病理发生期
间，巨噬细胞吞噬大量脂质形成脂质核心，凋亡坏死部分形成坏死脂质核心，表层的纤维帽由血管平滑肌细胞迁移增殖形成。其中巨噬细胞泡沫化是ＡＳ发生
的关键步骤［３］
。线粒体是细胞内相对独立的细胞器，
也是机体的“发动机”。线粒体内膜的呼吸链通过电子传递以及氧化磷酸化作用产生ＡＴＰ，其过程中有活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）生成，适量的ＲＯＳ
刺激机体，激活抗氧化作用而被清除［４］。在代谢应激
状态下，线粒体形态异常发生率增加，呈肿胀分裂状态、ＲＯＳ累积、膜电位异常、ＡＴＰ含量降低以及凋亡因
子释放，发生氧化应激［
５］
。在巨噬细胞中，线粒体功能异常导致胆固醇逆转运效率降低，加速细胞泡沫
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化。现就ＡＳ发生过程中其血管的细胞结构基础中线粒体功能的变化、主要分子机制以及临床干预效果进行综述，为ＡＳ相关的代谢性慢性疾病的预防和工作提供思路。
１ 线粒体结构与功能
１ １ 线粒体的结构和分布
线粒体是真核细胞内的一种细胞器，具有双层膜结构，从外向内，分别是外膜、内膜和基质，外膜和内膜之间有膜间隙和内膜折叠形成嵴。呼吸链由递氢体和递电子体组成，常见的线粒体呼吸链酶复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ分布在内膜和基质中，还有辅酶Ｑ和辅因子。细胞素Ｃ（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＣ，ＣｙｔＣ）是一种递电子体，参与线粒体呼吸链的氧化还原反应。质子逆浓度梯度分布在内膜两侧形成线粒体膜电位Δψ，正常的膜电位参与ＡＴＰ的形成，即氧化磷酸化过程［６］。生理状态下，线粒体产生低水平的ＲＯＳ，一定条件下具有积极作用。线粒体在各种类型的细胞中均有分布，但数量差异很大，例如在成熟的红细胞中分布数量只有几个，而在心肌细胞和肝脏细胞这一类代谢旺盛以
及能量需求较大的细胞中则分布较多，数量可达到上万个，体积占比能达到细胞体积的４０％。线粒体ＤＮＡ（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＤＮＡ，ｍｔＤＮＡ）是独立的双链结构，分布在线粒体基质中。由于ｍｔＤＮＡ内不包含组蛋白，ＤＮＡ修复系统缺失，因此ｍｔＤＮＡ更易受到外部影响而发生功能异常。ｍｔＤＮＡ的长度是１．６５×１０４ ｂｐ，负责编码３７种基因，分别是２种ｒＲＮＡ，２２种ｔＲＮＡ以及１３种电子传递和偶联ＡＴＰ合成的酶、辅酶及辅因子［７］。
１ ２ 线粒体的功能障碍
线粒体功能障碍常见的表现有ＲＯＳ生成增多、氧化磷酸化作用减弱、ＡＴＰ含量减少、ｍｔＤＮＡ的生物合成降低、线粒体形态异常融合和分裂失衡、自噬损伤等［８］。首先，ＲＯＳ攻击ｍｔＤＮＡ发生氧化损伤，单键断裂、双链断裂或是碱基修饰产生ＤＮＡ加合物。８ 羟基脱氧鸟嘌呤核苷是ｍｔＤＮＡ氧化损伤的一种分子标志物，用来评价ＤＮＡ损伤的程度。线粒体既是ＲＯＳ的主要来源也是作用靶标，ＲＯＳ可破坏线粒体的各种成分，如三羧酸循环酶、电子传递链蛋白质和ｍｔＤＮＡ［９］。其次，氧化磷酸化作用减弱以及ＡＴＰ含量减少。由于线粒体内的呼吸链电子传递速率减慢、跨膜电位降低以及ＡＴＰ合成酶活性减弱等作用，导致线粒体向细胞和组织提供的能量减少。再次，ｍｔＤＮＡ生物合成受损，表现为线粒体的ＤＮＡ拷贝数减少，ＲＯＳ攻击ｍｔＤＮＡ造成损伤，无法修复损伤片段，进而形成ＤＮＡ加合物，增加细胞凋亡相关因子释放。线粒体动力学研究表明，线粒体的融合和分裂保持动态平衡。一些测量指标被用于评价线粒体形态和功能的变化，例如平
均面积／周长、网络结构和独立分支结构等指标半定量分析线粒体融合与分裂的程度。线粒体融合蛋白１／２和视神经萎缩蛋白１是促进线粒体融合的蛋白，动力素相关蛋白１、分裂蛋白１和线粒体裂变因子等蛋白促进线粒体分裂。线粒体在应激状态下，为了代偿功能障碍，维持线粒体稳态以增加动态分裂为主［１０］。
得得鲁传承鲁文化２ 线粒体调控ＡＳ疾病发生的病理基础
２ １ 血管内皮细胞损伤是ＡＳ的起始步骤
血管最表层的内皮细胞层和血液直接接触，血脂、血糖、炎症因子以及血流的剪切力都会对内皮细胞层产生作用。血液中高浓度的氧化型低密度脂蛋白刺激内皮细胞发生损伤，内皮层的通透性增加，氧化型低密度脂蛋白更容易渗透进入到血管内皮以下［１１］。内皮细胞受到刺激后分泌更多的炎症因子如白介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ） ６、ＩＬ ８、肿瘤坏死因子 α、血管细胞黏附分子 １、细胞间黏附分子 １和单核细胞趋化蛋白 １，抗炎因子ＩＬ １０的分泌减少。正常生理状态下，线粒体产生适量的ＲＯＳ能促进内皮细胞释放ＮＯ，ＮＯ是重要的内源性血管保护物质。在病理状态下，线粒体产生大量的ＲＯＳ无法及时清除，导致线粒体ＡＴＰ生成减少，线粒体的分裂与融合动态平衡紊乱，内皮细胞的通透性增加，内皮型一氧化氮合酶活性降低，而内皮型一氧化氮合酶是ＮＯ生成的限速酶［１２］。同时线粒体生物合成相关的核呼吸因子（ｎｕｃｌｅａｒｒｅｓｐｉｒａｔｏ
ｒｙｆａｃｔｏｒ，ＮＲＦ） １和线粒体转录因子Ａ（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＡ，ｍｔＴＦＡ）的表达上调，即线粒体的形态动力学、ＲＯＳ生成以及ｍｔＤＮＡ的生物合成都参与调控内皮细胞的损伤病理进程［１３］。
２ ２ 巨噬细胞泡沫化是ＡＳ进展的关键步骤
胆固醇在体内主要以固醇酯的形式储存，在ＡＳ形成中胆固醇代谢最为关键［１４］。胆固醇在体内过量时，因为缺乏胆固醇的代谢酶类，氧化型低密度脂蛋白和胆固醇酯被巨噬细胞所吞噬，加速了巨噬细胞的泡沫化。胆固醇逆转运过程就是利用高密度脂蛋白将肝脏以外多余的胆固醇转运到肝脏，在肝脏进行代谢，从而排出体外。三磷酸腺苷结合盒转运体Ａ１或Ｇ１，是胆固醇逆转运的主要载体。线粒体呼吸链效率降低导致ＡＴＰ供应不足，影响线粒体胆固醇逆转运的速率［１５］。巨噬细胞的极化状态对ＡＳ的进程也具有重要作用。细胞因子和病原体环境将巨噬细胞导向Ｍ１或Ｍ２表型［１６］。Ｍ１促炎型巨噬细胞标志物有肿瘤坏死因子 α和γ干扰素，Ｍ２抗炎型巨噬细胞的标志物有转化生长因子 β和ＩＬ １０。Ｍ２型的巨噬细胞转化
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为泡沫细胞的倾向低。Ｍ２型巨噬细胞更有利于胞葬作用，及时清除凋亡巨噬细胞，防止脂质坏死核心的形成和扩大，减少不稳定斑块形成，降低斑块破裂的发生率［１７］。炎症状态下，线粒体氧化应激ＲＯＳ累积加剧巨噬细胞凋亡，胞葬作用减弱，加速脂质坏死核心的形成。
Ｋａｒｕｎａｋａｒａｎ等［１８］研究显示，抑制巨噬细胞线粒体的氧化应激，促进氧化磷酸化代谢，可抑制炎性单核细胞浸润，减缓ＡＳ。巨噬细胞线粒体的能量状态可调控胆固醇外流，ｍｉＲ ３３参与调控线粒体功能基因，ＡＴＰ协同的胆固醇逆转运速率下降，给予ｍｉＲ ３３的抑制剂处理，能上调下游靶基因过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同激活因子（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ γｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＰＧＣ） １α、丙酮酸脱氢酶激酶４和长链非编码ＲＮＡＳＬＣ２５Ａ２５的表达，促进线粒体的ｍｔＤＮＡ生物合成和ＡＴＰ生成，减缓ＡＳ进展。综上所述，巨噬细胞的胆固醇逆转运和极性状态与线粒体的能量代谢紧密偶联，是巨噬细胞脂质蓄积泡沫化的核心环节。２ ３ 平滑肌细胞增殖和迁移加速斑块的病变和钙化高血脂、高血压和吸烟等刺激作用下，血管平滑肌细胞分泌基质蛋白，血管弹力纤维和肌纤维大量增生，进而促进血管损伤的修复。而在ＡＳ发展的后期，由于基质金属蛋白酶分泌增多，斑块呈进展性发展，弹力纤维和肌纤维占内膜和中膜的比例下降，纤维帽变薄，斑块破裂倾向加重［１９］。一部分平滑肌细胞吞噬脂质转化为泡沫细胞，另一部分平滑肌细胞增殖、迁移和钙化［２０］。血管平滑肌细胞在炎症因子的刺激下加速ＡＳ的病程发展、斑块增生和血管管腔的狭窄。与此同时，ｍｔ
ＤＮＡ的损伤会导致血管平滑肌细胞线粒体呼吸酶活性和ＡＴＰ的含量降低，促进凋亡，抑制细胞增殖。有研究［２１］报道，脂多糖刺激血管平滑肌细胞导致前蛋白转化酶枯草溶菌素９释放，诱导ｍｔＤＮＡ损伤促进细胞凋亡。因此在ＡＳ的发生和发展过程中，改善平滑肌细胞线粒体的生物合成和功能稳态，有利于减缓斑块的病变和血管钙化。血管线粒体功能障碍调控ＡＳ发生的作用机制，详见图１。
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%*NOPQRS 图１ 线粒体功能调控ＡＳ的病理发生
３ ＰＧＣ １α介导线粒体功能和调控ＡＳ进展的分子机制
核基因编码的蛋白参与调控ｍｔＤＮＡ的生物合成和氧化磷酸化，而这些核基因的表达又受到转录因子和共激活子调控，在已知转录因子和共激活子家族中，最重要的是ＰＧＣ １家族。ＰＧＣ １α作为一种受体协同激活因子，受上游过氧化物酶体增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＰＡＲ）α和ＡＭＰ活化蛋白激酶（ＡＭＰ ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）的正调控。ＡＭＰＫ是调控能量稳态的重要激酶，负责监管细胞能量的输出，促进ＡＴＰ的合成，减少ＡＴＰ的消耗。同时ＰＧＣ １α与转录因子或其他共激活因子相互作用，提高靶基因的转录效率，例如ＰＰＡＲα和ＰＧＣ １α共同调节肉毒碱棕榈酰转移酶 １，它是催化脂肪酸氧化的关键限速酶。相关研究［２２］表明，ＰＧＣ １α在线粒体生物合成和功能调节中起重要作用，参与调节巨噬细胞氧化应激并介导线粒体功能障碍。ＮＲＦ家族包括ＮＲＦ １与ＮＲＦ ２，是ＰＧＣ １α的靶基因，ＰＧＣ １α增强ＮＲＦｓ的基因表达，进而调节氧化磷酸化组分的共表达。ｍｔＴＦＡ是由核基因编码的线粒体转录激活
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调控因子，是促进ｍｔＤＮＡ生物合成和转录活性的重要因子。ｍｔＴＦＡ和ｍｔＤＮＡ形成复合物，减少ＲＯＳ的生
成，同时促进线粒体产生抗氧化酶表达，降低Ｒ
ＯＳ对线粒体造成的氧化应激损伤。ＰＧＣ １α正向调节
ｍｔＴＦＡ的激活，协调不同能量供需状态下的线粒体呼
吸链功能。当前研究［２３］
表明，高脂应激上调ＰＰＡＲα
的表达，是脂肪酸氧化过程中的关键基因调控转录因子。ＰＰＡＲα的下游靶基因与脂质代谢有关，
包括ＰＧＣ １α，在线粒体生成的调控中起到核心作用。ＰＧＣ １α促进下游的Ｎ
ＲＦ １、ＮＲＦ ２和ｍｔＴＦＡ的转录，激活ｍｔＤＮＡ编码的氧化磷酸化蛋白［２４］
，详见图２。因此，通过激活ＰＰＡＲα间接上调或直接激活ＰＧＣ １α调控线粒体的功能，促进线粒体ｍｔＤＮＡ的生物合成、氧化磷酸化和脂质代谢，对于ＡＳ以及线粒体功能相关的代谢性疾病的预防和均有较好的借鉴意义。
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注：ＣＰＴ １，肉毒碱棕榈酰转移酶 １。
图２ 线粒体氧化磷酸化和生物合成的分子调控机制
４ 线粒体功能障碍的临床方法
临床针对线粒体功能障碍的作用靶点，主要围绕促进脂质代谢、改善机体能量状态、降低氧化应激水平、补充足量健康的线粒体以及加强ＡＴＰ离子通道功能开展。４ １ ＰＰＡＲ激动剂
ＰＰＡＲ是一类配体激活的转录因子，调节脂质代谢相关基因的转录，有３种不同的亚型（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ和ＰＰＡＲδ），调节不同的生理活动。ＰＰＡＲα在肝脏、心脏和血管壁中高表达，调控的靶基因与脂质代谢和炎症密切相关。肉毒碱棕榈酰基转移酶１是由核基因编码，受ＰＰＡＲα转录调控的下游靶基因，促进脂肪酸进入线粒体内进行脂肪酸的β氧化，提高其氧化磷酸化效率。ＰＰＡＲα激动剂可改善ＡＳ病理发生中的载脂蛋白表达，增强胆固醇逆转运，具有血管保护
作用，如抗炎作用和减少氧化应激［
２５］
。贝特类药物是ＰＰＡＲα激动剂，具有降脂作用，通过下调甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白表达，降低脂肪酸浓度，改善细胞的能量代谢和线粒体功能。噻唑烷二酮类药物属于ＰＰＡＲγ受体激动剂，
可增强胰岛素敏感性，降低血糖，代表药物有罗格列酮和吡格列酮［２６］
蒋毅君 清华大学。
４ ２ 中药
甘肃农业大学图书馆抗氧化药物能减少ＲＯＳ的生成，缓解代谢应激造成的损伤。多种中药如灵芝多糖、麦冬、人参、白英以及葛根都能对心血管中的线粒体功能起到正向的调
节作用。芍药苷能改善心脑血管的线粒体氧化磷酸化，提高ＡＴＰ的含量，减少自由基损伤，具有扩血管和心血管保护作用。白藜芦醇是一种红葡萄和浆果中提取出来的多酚，与生长抑素结合进入线粒体，清除多余的Ｒ
ＯＳ，抑制炎症信号相关通路，增强线粒体自噬，减轻线粒体氧化应激的损伤［２７］
。其余抗氧化药物
如维生素Ｅ、线粒体醌、槲皮素、褪黑素、姜黄素、虾青素和香豆素等，也具有清除氧自由基以及保护ｍｔＤＮＡ免受损伤的作用。４ ３ 线粒体移植
线粒体移植是分离纯化健康组织的线粒体，将其注射导入到损伤部位来弥补损伤区域由于线粒体损
伤导致的功能缺陷。有临床研究［
２８］
报道，心脏外科手术中心肌缺血再灌注导致线粒体损伤，继而引起心肌细胞能量代谢改变、稳态破坏、ＲＯＳ产生和ＤＮＡ损伤，诱发严重的不良心血管事件。与以往缺血再灌注靶点集中于某条通路或某个介质不同，自体线粒体移植将自身健康部位的有呼吸活性的线粒体移植到缺血再灌注组织中，替代或修复已受损的线粒体，帮助组织细胞功能恢复。自体线粒体移植作为ＡＳ引发较严重的心血管事件后的一种方法，减缓损伤区域由于线粒体功能障碍或缺失造成的损伤，已取得了
显著疗效。有动物实验［２９］
报道，利用线粒体移植
帕金森综合征和非酒精性脂肪肝小鼠，可通过增加呼吸链的ＡＴＰ生成速率，促进能量代谢相关功能的恢
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复。值得注意的是，线粒体移植的数量和质量也至关重要，适当数量的线粒体有作用，过量则产生细胞毒性。
４ ４ 其他药物
线粒体靶向药物通过促进线粒体正常的分裂融合、氧化磷酸化偶联ＡＴＰ生成以及维持正常膜电位来抵抗线粒体功能异常，减缓相关疾病的进展。例如线粒体ＡＴＰ通道药物尼可地尔是线粒体ＡＴＰ敏感性钾通道开放剂，通过激活Ｋ＋进入线粒体来激活线粒体呼吸链，增加ＡＴＰ合成。线粒体钙摄取抑制剂ＲｕＲ和Ｒｕ３６０通过抑制线粒体Ｃａ２＋吸收进入线粒体基质中，维持线粒体正常的膜电位，减少细胞凋亡。雷帕霉素被用于阿尔茨海默病，它能增强线粒体功能，增加脑部的血液
和ＡＴＰ供应，发挥抗衰老的作用［３０］。
４ ５ 生活方式干预
适量的有氧运动和节食通过消耗体内富余的能量物质，激活ＡＭＰＫ／ＰＧＣ １α信号通路，提高线粒体的生物合成和呼吸链电子传递速度，增加组织细胞的ＡＴＰ含量，促进胆固醇逆转运和脂肪酸β氧化。此外，限制高脂高糖饮食也是一种有效的非药物干预手段，通过减少氧化应激和ＲＯＳ生成，提高能量代谢，减缓线粒体功能障碍和代谢紊乱相关的疾病进展和危害［３１］。
５ 展望
ＡＳ是一种和氧化应激、炎症以及能量代谢密切相关的疾病。线粒体是组织细胞氧化应激和能量代谢的关键节点，而ＰＧＣ １α调控线粒体稳态以及ＮＲＦ １和ＮＲＦ ２的表达，干预其中的关键分子，能改善线粒体功能，减轻氧化应激和炎症状态，抑制ＡＳ斑块的进展。而针对线粒体功能异常，目前的临床手段有ＰＰＡＲ激动剂、中药抗氧化剂、线粒体移植、线粒体功能药物以及生活方式的干预等。维持线粒体功能从而减缓和逆转ＡＳ的发生与发展，是具有潜力的防治靶标。
参考文献
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网球大师
［３］Ｏ’ＲｏｕｒｋｅＳＡ，ＮｅｔｏＮＧＢ，ＤｅｖｉｌｌｙＥ，ｅｔａｌ．ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｃｒｙｓｔａｌｓｄｒｉｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇａｎｄＭ１ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎｉｎｐｒｉｍａｒｙｈｕｍａｎｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２０２２，３５２：３５ ４５．
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ｐｉｅｎｔｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＶａｓｃＭｅｄ，２０２１，２６（６）：５８５ ５９４．
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心血管病学进展２０２２年１１月第４３卷第１１期 ＡｄｖＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０２２，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１１Copyright©博看网. All Rights Reserved.
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