doi：10.3969/j.issn.1002-7386.2021.04.001-论著-乳腺癌组织1羟脱氢酶1、2、7型表达与 病理特征及预后的相关性
常春艳陈大千
【摘要】目的探讨乳腺癌组织1型、2型和7型170脱氢酶(17p-HSDs)表达与临床病理特征及预后的相关
性。方法采用免疫组化方法检测1型、、型和7型17p-HSDs在5例女性乳腺癌患者乳腺癌组织中的表达，并分析 其临床相关性。结果1型、2型和7型17|3-HSDs在乳腺癌组织中的阳性率分别为61.3%、65%和47.5%。1型
17B-HSD与2型17B-HSD呈负相关(二-2.315,P二2.524)，而与7型17p-HSD呈正相关(二2.243二2.232)；
型17B-HSD与7型17B-HSD呈正相关(=2.333,P<2.21)o1型17p-HSD与患者肿瘤分期(二-2.339,P=
2.522)2肿瘤最大径(厂=-2.343,P二2.022)、人表皮生长因子受体-2(HER4)(r=-2.264,P二2.215)及细胞增殖抗
原Ki67(=-2.354,P二2.021)呈负相关，与雌激素受体(ER)(二2.626,P<2.021)和孕激素受体(PR)(二2.554,
P<2.221)呈正相关。2型17B-HSD与浸润性导管癌(厂=2.352,P=2.221)、肿瘤分期(厂=2.247,P<2.021)、肿瘤最
大径(厂二2.262,P二2.222)及淋巴结转移数量(厂二2.446,P<2.221)呈正相关，与ER(厂=-2.213,P<2.221)和PR
(厂=-2.422,P<2.021)呈负相关。7型17p-HSD与肿瘤最大径(厂二2.222,P二2.244)、ER(厂二2.304,P=2.024)及
PR(厂二2.234,P二2.234)呈正相关。结论1型、2型和7型17p-HSDs在乳腺癌的发生发展中具有重要作用，并可能
为乳腺癌预后判断和决策提供辅助信息。
【关键词】乳腺癌；170脱氢酶1、2、7型；免疫组化方法
【中图分类号】R737.2【文献标识码】A【文章编号】1022-7356(2221)24-2445-26
Expressions of17卩hydroxysteroid dehydrooenasn type1,2,7in breast cancer tissues and theis correlation with clinicopathologic feateret and prornosisof paheats CHANG Chunyan,CHEN Daqian.Department of Respiratory Medicine,
Hospital of SortOern Universito cf Science and Technolofa, Guangdong,Shenzhen411002,China
[Abstrocti Objective To investigate the expressions of170hydroxysteroid debydrogenase(170HSD)type1,2,
7,and te explore theie correlation with clinicopatholonic featurne and prognosis of patients with clinicopatholonic featurne and prognosis rn breast cancer tissues.M ethods Ths expressioo levels of170HSD type1,2,7rn breast cancer tissues of8。
femalo18^05with breast cavcer were detected bp immuvohistocheniical metUoP ,and their correlation with clinicopatUologio
featums and progvosisof1816x15was analyzea.Resnlts The positive rates of170HSD rn breash cancer U ssscs type1,2,7
were61.3%,65%and47.5%,respectively.The170HSD type1wss veaatively correlated with type2170HSD(P<
2.25),which wss positively correlated with170HSD type7(P<2.25).The170HSD type2wss positively correlated with
170HSD type7(P<2.21).The170HSD type1wss veaatively correlatea with the neoplasm stanina,tumoo maximum diameter,human epidermal arowth factor0606x10^2and cell proliferatioh anti6en Ki67(P<2.21or P<2.25),however,
which wss positively correlateX with6800X60receptor and pmgestemve mceptoa(P<2.21).Moreovea170HSD type2wss
positively correlated with invasive.□6x1carcivoma,neoplasm$18x00,tumoo maxirnum diameteo and vumboo oh lymph voho metastases(P<2.21or P<2.25),howeveo,which wss oepatively correlateX with ER and PR(P<2.21).Io addition the
170HSD type7wns positively correlateX with tumoo maximum diameter,ER and PR(P<2.21or P<2.25).Conclusion
寄语市长
The170HSD types1,2,7plnp an iniportaot role in the occarrence and development of breast caoceo,which map provide
auxiliary information foo progoosis evaluation and therapextic decisioh-maXina of breast caoceo.
【Key words】breast caoceo；170hyproxysteroin dehyprogenase types1,2and7;immuoohistochemistra
在女性中，乳腺癌是最常见的癌症，也是导致癌症死亡的主要原因⑴2。正常人乳腺组织的生长液是雌激素依赖性的并受到雌二醇（E2）增加的刺激[3]0流行病学研究表明，高水平的E2有助于细胞增殖和刺激癌症的发展[42]o17羟脱氢酶（170-（化类固醇脱
项目来源：深圳市南山区课题（编号：1615497）
作者单位：415004广东省深圳市，南方科技大学医院呼吸内科（常春艳）；广东省深圳市龙华区中心医院肿瘤科（陈大千）氢酶,170-HSDs）是烟酰胺腺瞟吟二核昔酸磷酸/烟酰胺腺瞟吟二核昔酸（NADPH/NAD+）依赖性氧化还原酶，在雌激素和雄激素代谢中起重要作用[6]o目前已知170-HSDs家族有17种亚型，可分为氧化亚型和还原亚型。还原亚型170-HSDs如1型、3型、5型、2型和12型，利用NADPH作为辅助因子，将效力较低的雌激素转化为更有效的E2，而氧化亚型170-HSDs如2型、4型、6型、8型、9型、17型、11型和17型则以
NAD+作为辅助因子发挥逆转作用，将E2转化为效力较低的雌激素⑺。一般认为，乳腺癌细胞170-HSDs 同工酶表达水平的平衡对维持癌细胞足够的E2供应起着关键作用，它促进乳腺癌组织中雌激素受体(ER)阳性癌细胞的生长[2_7]o因此，检测170-HSDs在乳腺癌中的表达对于更好地了解其在乳腺癌中的作用以及更好地了解乳腺癌雌激素作用的局部调节至关重要。本研究采用免疫组化方法检测1型、2型和7型170-HSD在乳腺癌组织中的表达，以探讨其表达与临床病理特征及预后的关系。
1资料与方法昆明大学城
1.1一般资料收集2216年8月至2219年6月在南方科技大学医院行乳腺癌手术的86例患者的乳腺癌组织。所有患者术前未进行过任何。从患者病历表收集每位患者的临床数据，包括患者性别、年龄、病理类型、肿瘤分期、肿瘤最大径、淋巴结转移数量、雌激素受体(ER)表达情况、孕激素受体(PR)表达情况、人表皮生长因子受体-2(HER2)表达情况以及细胞增殖抗原KC7表达情况。入组患者均同意本研究中乳腺癌组织临床标本的采集。收集的乳腺癌组织临床标本均为在33min内用预冷的4%多聚甲醛溶液固定24-48h后经高浓度乙醇脱水、二甲苯清洗、石蜡包埋制成的乳腺癌组织石蜡样本。见表1。
11免疫组化方法将乳腺癌组织石蜡样本切成5^m厚切片，置于载玻片上脱蜡、水化，置于3%的过氧化氢-甲醇溶液中作用15mia,PBS冲洗后，滴加1：552稀释的1型、2型或7型170-HSD抗体,4O C下放置
过夜。阴性对照组滴加兔同型对照抗体同样4C放置过夜。4C放置过夜后加入1:202稀释的二抗，室温下孵育4h，使用DAB-过氧化氢溶液浸泡5min显，苏木精复染33s，自来水冲洗5min，酸性乙醇溶液冲洗，再次自来水冲洗、乙醇及甲苯浸泡，封片。本研究所用试剂来源于上海联迈生物工程有限公司。
1.1结果判断组织切片结果的评价分别由2名研究人员独立完成，不同的评价结果最终由专家组共同阅片讨论决定，结果的评定依靠阳性细胞比例，不考虑组织染强度。每个乳腺癌组织切片选取肿瘤细胞的强染区，统计该区300个癌细胞的阳性细胞比例，当阳性细胞比例M10%时记为表达阳性，阳性细胞比例<10%时记为阴性。
11统计学分析应用SPSS17.0统计软件，计数资料采用X2检验，相关性分析采用Spearman等级相关检验,P<2.25为差异有统计学意义。
表1乳腺癌患者的临床特征
白刚玉临床特征例数(％)
性别
男0
女80(100)
年龄(岁)
<5536(45.0)
25544(55.0)
病理类型
浸润性导管癌75(93.8)
浸润性小叶癌5(6.2)
肿瘤分期
I期20(25.0)
U期30(37.5)
皿期22(2705)
N期8(10.0)
拿来主义课堂实录肿瘤最大径(cm)
W247(57.8)
>237(4602)
淋巴结转移数量
029(3603)
1-326(3205)
2425(31.2)
ER
阴性27(33.8)
性5(6622)
PR
阴性33(41.2)
性47(58.7)
HER2
016(2020)
1+30(3725)
2+17(21225)
3+17(21225)
K67
阴性46(5725)
性34(4225)
注:ER、PR阳性判定标准：阳性细胞比例210%为阳性，阳性细胞比例< 1%为阴性;Ki67阳性判定标准：阳性细胞比例225%为阳性，阳性细胞比例< 25%为阴性
2结果
2.11型、2型和7型170-HSD在乳腺癌组织中的表达情况
2.1.1在86例乳腺癌患者中,49例(71.2%)患者乳腺癌组织的癌细胞胞浆可见1型170-HSD表达,31例(38.2%)患者乳腺癌组织的癌细胞胞浆未见1型170-HSD表达4型170-HSD阳性率为61.8%；52例(65%)患者乳腺癌组织的癌细胞胞浆检测到2型170-HSD表达,28例(35%)患者乳腺癌组织未见2型170-HSD表达，2型170-HSD阳性率为65%；33例(47.5%)乳腺癌组织的癌细胞胞浆可见7型170-HSD表达,42例(52.5%)乳腺癌组织未见7型170-HSD表达,7型170-HSD阳性率为47.5%。1型、2型和7型170-HSD在乳腺癌组织中表达的免疫组化图见图1。
图1 1型、2型和7型10-HSD 在乳腺癌组织中的表达;A-B ：1型；C-D ：2型；E-F ：7型(免疫组化X100)
2. 1.0 Spearman 相关性分析发现,1型Hp-HSD 阳
性与2型Hp-HSD 阳性 相关(r 二-0.315,P 二
0.004)，而与7型Hp-HSD 阳性呈正相关(r = 0. 243 ,
P =0.030) ；2 型 170-HSD 阳性与 7 型 170-HSD 阳性
呈正相关((=0. 383 <0.001)。
2.0 1型170-HSD 与各临床特征之间的关系 不同
肿瘤分期患者的1型170-HSD 阳性
学
意义(x 2 =17.127 ,P=0.004)；肿瘤最大径W2 cm 的
者的1型170-HSD 阳性
显 肿瘤最大径>
2 cm 的患者,
学意义(X 2 = 9. 444, P =0.003) ；ER 阳性患者的1型170-HSD 阳性 显高
于ER 阴性患者,
学意义(x 2 = 31 • 354, P <
0.00) ；PR 阳性患者的1型170-HSD 阳性率明显
PR 阴性患者，差异有统计学意义(X 2 = 27. 322,P < 0.001)；不同HER2状态的患者的1型170-HSD 阳性
率差异显著(x 2 = 16.609,P=0.001)；不同IK67状态
的者的1型170-HSD 阳性 学意义
(X 2 =10.039,P=0.002)。但是，不同年龄、不同病理
型或 淋巴结转移数量的患者的1型170-HSD
阳性率均差异无统计学意义(均P >0. 05) o Spearman 相关性 显示，乳腺癌组织中1型170-HSD 阳性与
者年龄、病理类型、淋巴结转移数量均无显著相关性
(均 P >0.04)，而与肿瘤
(r = - 0.339,P =
0.002)、肿瘤最大径(r = -0.348,P = 0. 002)、HER2
(r = -0. 264,P =0, 018)及 IK67(r = -0. 354,P = 0.001)呈负相关，与 ER (r =0. 727,P <0, 001)和 PR
(r =0.584,P<0.001)呈正相关。见表0o
表2乳腺癌组织中1型170-HSD 与各临床特征的关系
例(％)
临床特征
1 型 170-HSD
X 2检验
Spearman 相关性检验
阴性性
X 2值
P 值『值P 年龄(岁)<55( n =36)15(41.7)21(541)
0.235
0.652
00107
2.346
255( n =44)
16(36.4)
22(63.6)
病理类型
浸润性导管癌(n =75)81(41.8)
44( 5 07) 3.37400151-2.225 2.268
浸润性小叶癌(n =5)0
5(170)
肿瘤分期
I 期(n =2。)3(15.0)17(85.0)12.82700004-2.339 2.022
H 期(n =39 )
12(40.017 (60.0)
皿期(n =22 )
9(40.9)13(59.1)N 期(n =8 3
7(87.5)1(12.5)肿瘤最大径(cm )
W 2( n =48)
10(28.8)
33(76.7)
9.4040.008-2.343 2.022
>2( n =87 )21(56.1316(43.2)
淋巴结转移数量
0( n =29 )7(24.1)22(75.9) 4.1110.126-2.22700077
1 ~3( n 二26
12(46.2)14(58.5)24( n =25 )
12(47.0)
18(52.0)ER
阴性(n =27 )22(71.5)5(15.5)
31.354<00001 2.626<00001
阳性(n =53)9(17.0)44(83.2)PR
阴性(n =33)24(72.5)
9(27.3)
27.322
<0000100584<00001
性( n =47
7(14.9)40(85.1)HER2
0( n 二16)7(43.8)9(56.3)
16.66900001-2.26400018
1+ ( n =39 1
5(16.7)东华理工大学学报
25(88.8)2 + ( n 二17)6(35.3)11(64.5)3 + ( n 二 17)
18(76.5)4(23.5)IK67
阴性(n =4611(23.9)
5(7701)
10.039
2.022
-2.35400001
阳性(n =34
20(58.8)14(41.2
)
2.32型170HSD与各临床特征之间的关系不同病理类型患者的2型170HSD阳性率比较差异有统计学意义(x2=9.594,P=0.504)，浸润性导管癌2型170HSD阳性率显著高于浸润性小叶癌(69.3%vs.。)；不同肿瘤分期患者的2型170-HSD阳性率差异有统计学意义(X2=25.654,P<。.OH)；肿瘤最大径W 2cm的患者的2型170HSD阳性率明显低于肿瘤最大径>2cm的患者，差异有统计学意义(x2=5.416, P=0.533)；淋巴结转移数量分别为0、3~3、M4的患者的2型170HSD阳性率分别为31.5%、88.5%、80.2%，差异有统计学意义(x2=2
3.249,PO.251)；ER阳性患者的2型170HSD阳性率明显低于ER阴性患者，差异有统计学意义(x2=1•639,P<。.051)；PR阳性患者的2型170HSD阳性率明显低于PR阴性患者，差异有统计学意义(X2=12.924,P<。.051)；不同HER2状态的患者的2型170HSD阳性率差异有统计学意义(x2=7.990,P=0.045)o但是，不同年龄或不同IK67状态的患者的2型170HSD阳性率比较差异无统计学意义(均P>5.55)o Spearman相关性分析发现，乳腺癌组织中2型170-HSD阳性与患者年龄、HEI^状态及IK67状态均差异无统计学意义(均P>5.55)，而与浸润性导管癌(=5.352,P= 5.051)、肿瘤分期(=5.457,P<5.051)、肿瘤最大径(=5.265,P=5.525)及淋巴结转移数量(=5.446, P<5.251)呈正相关，与ER(n=-5.413,P<5.051)和PR(n=-5.452,P<5.05、)呈负相关。见表3。
表3乳腺癌组织中2型170-HSD与各临床特征的关系例(％)
临床特征
2型170-HSD x2检验Spearman相关性检验阴性性x值P值「值P
年龄(岁)
<55(a=33)11(32.5)25(69.4)0.0540.038-0.25222612 $55(a=49)17(38.5)27(71.4)
病理类型
浸润性导管癌(n=75)23(32.7)52(69.3)929250.2020.35222221浸润性小叶癌(a=5)5(1222
肿瘤分期
I期(n=22)16(82.4)4(20.2)26.050<222210.457<22221 U期(n=32)6(22.4)24(80.2)
皿期(n=22)6(27.3)17(72.5)
N期(n=8)28(100.2)
肿瘤最大径(cm)
W2(n=43)20(47.5)23(53.5)5216222330.2600.220 >2(n=47)8(21.5)29(78.4)
淋巴结转移数量(个)
5(n=29)20(69.2)9(312223.269<222210.447<22221 1~3(n=22)3(11.5)23(88.5)
$4(n=25)5(20.2)20(80.2)
ER
阴性(n=27)2(7.2)25(92.5)13.739<22221-0.213<22221性(n=5327(49.1)27(50.9)
PR
阴性(n=339(12•1)29(87.9)12.024<22221-0.202<22221阳性(n=47)24(51.1)23(48.9)
HER4
5(n=17)4(25.2)12(75.2)729920.2252211722323 1+(n=35)15(522215(50.2)
2+(n=17)7(41.2)10(58.3)
3+(n=17)2(11.3)15(88.2)
Ki67
阴性(n=46)20(43.5)27(57.5) 3.22222296222722266阳性(n=3)8(23.5)27(77.5)
2.47型170HSD与各临床特征之间的关系不同肿瘤分期患者的7型170HSD阳性率差异有统计学意义(x2=29.835,P<5.051)；淋巴结转移数量分别为5、1~3、M4的患者的7型170HSD阳性率分别为3、.6%、65.4%、48.5%，差异有统计学意义(x2= 6.495,P=5.538)；ER阳性患者的7型170HSD阳性率明显高于ER阴性患者，差异有统计学意义(x2=7.657,P=5.559)；PR阳性患者的7型170HSD阳性率明显高于PR阴性患者，差异有统计学意义(x2= 4.521,P=5.542)。但是，不同年龄、不同病理类型、不同肿瘤最大径、不同日已电状态或不同IK67状态的患者的7型170HSD阳性率比较差异无统计学意义(均P>5.25)o Spearman相关性分析显示，乳腺癌组织中7型170HSD阳性与肿瘤最大径(=5.222,P =
5.643）、ER（n=5.358,P=5.055）及PR（r=5.238，关性（均P>5.55）。见表4。
P=5.534）呈正相关，而与其他临床特征没有显著相
表4乳腺癌组织中7型372-HSD与各临床特征的关系例（％）
临床特征-
7型170-HSD x4检验Spearman相关性检验阴性性x4值P「值P
年龄（岁）
<55(n=36)18(50.2)1(52220.D2222-222192267 $55(n=40)24(54.5)25(45.5)
病理类型
浸润性导管癌（n=75）38(50.5)37(49.3)12617223620.1420.208浸润性小叶癌（n=5）4(80.2)1(2222
肿瘤分期
I期(n=20)19(95221(52229.837<222210.1850.098 U期(n=30)7(232323(7627
普耐尔momo11皿期(n=22)9(40.9)13(5921
N期(n=8)7(87.5)1(1225
肿瘤最大径（cm）
s=2(n=23)27(72.3)16(3722 3.04322272222220.228 >2(n=37)15(40.5)22(5925
淋巴结转移数量（个）
0(n=29)22(69229(31227.4900.238221690.134 1~3(n=22)9(34.5)17(75.4)
$2(n=25)13(22212(48.2)
ER
阴性（n=27）20(74.1)7(252972627222290.3080.005阳性（n=53）22(41.5)31(525
PR
阴性（n=33）22(662711(3323 4.5210.2220.2380.034阳性（n=47）20(42.5)27(57.4)
HER2
0(n=17)7(43.3)9(56220.5740.368-0.2380.440 1+(n=30)17(53.3)14(47.5)
2+(n=179(52298(47.5
3+(n=17)10(58.3)7(41.2)
Ki67
阴性（n=47）22(47.3)24(52.2)0.04322371-221290.337阳性（n=34）20(58.3)14(41.2)
3讨论本研究通过免疫组化检测发现，型、2型和7型
170-HSDs家族中与乳腺癌相关的有1型、2型、、型等°1型170HSD催化非活性雌激素E1转化为生物活性形式E2o研究表明，型170HSD通过酶转化E1在原位提供E2中起着关键作用，随后刺激雌激素依赖性乳腺癌细胞的生长⑺4o1型170HSD在大多数人乳腺癌组织中均有表达。与、型170HSD相反,2型170HSD表现出增强的氧化性170HSD活性，催化从E2到E1的转化。2型170HSD是人正常乳腺上皮170-HSDs的显性亚型，其转化E2的活性比1型、72-HSD转化E1的活性高5。倍，其通过调节E1和E2的平衡来保护正常乳腺上皮细胞。2型170-HSD在乳腺癌组织中的表达水平仍存争议，有的报道2型170HSD表达在非增殖性病变中更常见，在癌症中并不常见；有的则报道2型170HSD表达在癌组织中上调⑼o7型170-HSD具有还原性170-HSD活性并将E1转化为E2o7型170HSD可在包括正常乳腺在内的多种人体组织中检测到⑼o 170HSD在乳腺癌组织中的阳性率分别为61.3%、65%和47.5%，表明1型、2型和7型170-HSD在人类乳腺癌组织中普遍表达。本研究显示，型70 HSD阳性与2型170HSD阳性显著负相关，与7型170HSD阳性显著正相关；这一结果符合2型170 HSD和、型170HSD在E1和E2相互转化中的作用相反，型170HSD和1型170HSD在E1和E2相互转化中的作用类似。但是，本研究
中2型70HSD阳性与7型170HSD阳性显著正相关，这与2型170 HSD和7型170-HSD在E1和E2相互转化中的作用相反不相符。推测造成这种矛盾的原因可能在于1型、2型170HSD是负责E1和E2相互转化的主要的酶，而7型170HSD虽然也可在E1和E2相互转化中发挥作用，但其主要生物学功能可能并不在于此；因此，在E1和E2相互转化中，1型170HSD表达可能制约着7型170HSD表达，导致部分、型170HSD阳性乳腺癌组织中7型170HSD表达缺失，进而导致7
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