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近年来，随着手性技术和绿化学的兴起，酶催化作为手性技术和绿化学的一个重要组成部分，成为现在化学和生物学交叉领域里最活跃的研究领域之一，许多酶催化工艺已经用于手物、农药等精细化学品的生产。酶催化剂催化的特点是反应条件温和，具有很高的区域选择性和立体选择性，并且反应大部分可在水中进行。随着制药工业对手性化合物的需求日益增长，和人类环保意识的增加，酶催化工艺作为一种绿的手性技术，已成为目前化学制药领域中研究和应用的热点之一。近年来随着生物技术的发展以及基因工程的应用，酶催化剂的性能得到很大提高，酶的生产成本也有了显著地降低，人们对酶催化剂也有了进一步的认识，对一些传统概念的认识有了很大改变。 我们都知道，根据根据酶催化的反应类型和作用的不同可将酶分为六大类：:氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂合酶、异构酶、合成酶。目前异构酶和联结酶在这一领域的应用还较少。所以，对此本文主要对氧化还原酶、转移酶、水解酶和裂解酶在制药工业中的应用进行综述。 1.氧化还原酶
氧化还原酶是一类催化物质进行氧化还原反应的酶类 ,被氧化的底物就是氢或电子供体 ,这类酶都需要辅助因子参与.据估计所有的生物转化过程涉及的生物催化剂有 25 %为氧化还原酶.根据受氢体的物质种类可将其分为 4类 :脱氢酶、氧化酶、过氧化物酶和加氧酶.。这里主要介绍脱氢酶和氧化酶的应用。
（1）脱氢酶
脱氢酶的受氢体绝大部分是尼克酰胺二核苷酸 (磷酸) ,作为辅助因子的尼克酰胺核苷酸有两种:NAD+和NADP+.氧化还原反应在尼克酰胺环上进行，氧化状态时环上 N为救护车打表计费 4价 ,写成 NAD ( P) +长株潭报 ,还原后则写成 NAD ( P) H.脱氢酶是以辅酶或辅基为受氢体 ,所以又称为不需氧脱氢酶.
Bommariusadc发泡剂等利用亮氨酸脱氢酶 ,以不同的酮酸为底物合成了一系手性列氨基酸(图 1) .在这一方法中 ,辅助因子通过甲酸脱氢酶再生havd-686
Omapat rilat是血管紧张素转化酶和肽链内切酶氨基酸氨基酸的抑制剂，临床上可用于高血压。L-6羟基已氨酸是用于合成Omapatrilat的手性中间体，分别以氧化酶和谷氨酸脱氢酶为催化剂，通过两步反应可将消旋-6-羟基已氨酸转化为L-6羟基已氨酸，转化率为97%。
（2）氧化酶
氧化酶以氧分子为受氢体，所以又称为需氧脱氢酶，这类酶常需要黄素核苷酸（FMH或FAD）为辅酶，且结合紧密，故又称黄素蛋白.
氨基酸氧化酶催化氨基酸转化为相应的酮酸，逆反应则为脱氢酶催化，例如以头孢菌素C为原料，二步酶法制备7-氨基头孢烷酸（7-ACA）（图2）
阿昔洛韦是一种无环的鸟苷结构类似物，主要用于抑制单纯孢疹病毒Ⅰ、Ⅱ型及E-B病毒作用.黄嘌呤氧化酶能催化各种含氮杂环化合物的区域选择氧化.利用这一性质，能有效地将6-脱氧阿普洛韦氧化成阿昔洛韦.
(3)过氧化物酶
过氧化物酶常以黄素FAD,血红素为辅基担负H202与过氧化物的分解与转化，催化以H202为氧化剂的氧化还原反应：
佳息患是HIV-1蛋白酶抑制剂，临床上用于爱滋病的.生产佳息患的一个关键中间体反-1S，2R-氨基茚醇能以手性的1S,2R-环氧茚为前体合成，而以Curv ularia prot uberate M F5400中的溴过氧化物酶和脱氢酶为催化剂 ,可直接将茚转化为1S，2R-环氧茚。
（4）加氧酶
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这类酶常伴随羟基形成 ,故又称为羟化酶.和氧化酶不同 ,它催化氧原子直接参入有机分子 ,可根据反应体系中氢供体数目分为两个亚类 :单加氧酶和双加氧酶. 例如 ,在降血糖药物格列吡嗪 (glipizide)的合成中 ,其中一个前体就是在生物催化剂的催化下 ,直接将甲基基团上的一个非活化碳直接氧化而成内酯化合物是重要的手性构架. Stewart 等将A cinetobacter sp NCIB 9871中的环己酮单加氧酶在面包酵母 ( S accharomyces cerevisiae)中进行表达 , 利格氧化反应 ,合成了一系列的内酯化合物
2.转移酶
转移酶能催化一种底物分子上的特定基团（例如酰基、糖基、氨基、磷酰基、甲基、醛基和羟基等）转移到另一种底物分子上，在很多场合，供体是一种辅助因子（辅酶），它是被转移基团的携带者，所以大部分转移酶旭有辅酶的参与。
在转移酶中，转氨酶是引用较多的一类酶。特点是底物特异性低，反应速度快，已被于大规模合成非天然氨基酸，以满足生产手物的需要。L-同型苯丙氨酸是抗高血压药依那普利的组分.D-苯丙氨酸和L-叔丁亮氨酸分别是抗血栓和抗爱滋病药的组分。
L-丝氨酸是一个重要的药用氨基酸.孙进〔1〕等利用丝氨酸羟甲基转移酶催化甲醛和甘氨酸，可逆地合成L-丝氨酸（图3）
3水解酶
水解酶是指在有水参加下，把大分子物质底物水解为小分子物质的酶，大多不可逆，一般不需要辅助因子.此类酶发现和应用数量日增，是目前应用最广的一种酶，使用最多的是脂肪酶。
（1）用固定化脂肪酶合成抗高血压病药物地尔疏卓的一个关键中间体。在这一过程中，目的产率为40%-43%，光学纯度（e，e值）为100%
（2）酶法拆分也已广泛应用于制药工业。例如抗癌药物泰泰(人工半合成紫杉醇)的B-氨基酯侧链就是利用脂肪酶催化拆分外消旋氮杂环丁酮衍生物合成的
（3）用磷酸化梅作为催化剂可制备天然和非天然的核苷。例如，用两步酶法合成抗病毒药利巴韦林。
（4）D-泛酸钙为维生物素类药物，用D-泛解酸内酯水解酶将DL-泛酸内酯拆分得到D-泛解酸内酯，再与B-丙氨酸钙缩合生产D-泛酸钙.该方法工艺简单，成本低，从环境角度考虑也有利。〔2〕
4.裂解酶
例如用固定化醛缩酶合成N-乙神经氨酸已达到吨以上的规模.N-乙酰神经氨酸为神经氨酸苷酶抑制剂的前体 ,该抑制剂临床上用于病毒性流感。
多巴胺是哺乳动物中枢神经系统的神经传递质，也是激素降肾上腺素的前体.临床上用于急性循环系统不全和低血压.以3,4-二羟基-L-苯丙氨酸（L-DOPA）为底物，LDOPA脱羧酶为催化剂可合成多巴胺.
在偶姻反应中成功的例子就是工业上用裂解酶制备L-的前体。此反应所用的酶为丙酮酸脱羧酶，该酶需用焦磷酸硫胺素作为辅助因子。
综上所诉，可以总结：
在对映体选择性合成和官能团区域性选择转化过程中，酶是非常有用的工具.在有机合成中，生物转化适用的范围也较广.近来酶工程领域不断涌现许多新的技术，如抗体酶、人工合成酶、模拟酶、交联酶晶体、反胶束酶、固定化酶、固定化细胞、酶的修饰及非水相酶学等都是当今酶学研究领域的热点.此外利用基因工程技术、蛋白质工程技术改善原有酶的
各种性能 ,如提高酶的产率 ,增加酶的稳定性 ;运用基因工程技术将原来有害的、未经批准的微生物产生的酶的基因 ,或由生长缓慢的、动植物产生的酶的基因 ,克隆到安全的、生长迅速的、产量较高的微生物体内 ,改由微生物来生产.随着
这些技术的发展与完善 ,未来必将会有更多的生物催化过程即酶催化过程被应用于化学制药工业.
参考文献：
〔1〕孙进，吴梧桐，吴震等.酶法合成L-丝氨酸及反应液中氨基酸的分离〔J〕。中国药科大学学报,2003,31（2）：135-138.
〔2〕汤一新，孙志浩，华蕾等.D-泛解酸内酯水解酶生产菌的筛选及产酶条件研究〔J〕.微生物学报,2002，42（1）：81-87.
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