α
文章编号: 1008- 3464 (2006) 04- 0363- 06
张永刚1, 2 , 李铁军1 ，吴信1, 2 ，范明哲1 , 印遇龙1 , 黄瑞林1 , 伍国耀1
(1 中国科学院亚热带农业生态研究所亚热带农业生态重点实验室, 湖南长沙410125;
2 中国科学院研究生院, 北京100039)
摘要: 磷对动物来说具有重要的生理功能。它主要以无机磷的形式在小肠和肾脏近端小管上皮细胞的刷状缘膜被吸收和重吸收, 它的吸收转运过程是一个借助于钠磷协同转运蛋白与钠离子一起的主动转运过程, 并且磷的吸收受很多因素的调节。在充分了解磷的吸收转运机制以后既可以保证动物以最佳状态生长, 又可
Win2k以使由于磷造成的环境污染降到最低。本文就磷的吸收转运机制最新研究进展进行了概述。
大连理工大学王栋
关键词: 磷; 钠磷协同转运蛋白; 吸收; 转运
中图分类号: S828 文献标识码: A
Resea r ch progress i n the m echan is m of a bsorpt i on an d
tran spor t of pho s phorus
ZHA N G Yong- gang1, 2 , L I T i e- j un1 , W U X i n1, 2 ,FA N M i ng- zh e1 , Y I N Yu- l o ng1 ,
HU A N G R u i- li n1 , W u Guo -yao1
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Key words: p h o s p h o r u s; N a+ ƒp h o s p h a t e co t r an s po r t er; ab s o rp t i o n; t r an s po r t
磷是动物体内除了钙以外含量最丰富的矿物质, 具有重要的代谢功能和生理功能, 如在形成和维持骨骼组织、维持渗透压和酸碱平衡、能量利用和转移、蛋白合成、生长和细胞分化等机体活动中起着重要作用, 是动物体内非常重要的一种元素。但是, 植物中的磷大部分(60%～80% ) 以植酸磷的复合物形式存在, 而单胃动物的胃肠道内缺少能够降解植酸磷的酶, 故植物来源的磷大部分不能被利用,
收稿日期: 基金项目: 2005- 07- 22; 修回日期: 2006- 10- 13。
α
国家973项目(2004CB 117502) ; 国家自然科学基金项目(30671517, 30528006) ; 中国科学院海外杰出
学者基金(20052124) ; 张永刚(1981- ) , 男, 中国科学院知识创新工程重要方向项目(K SCX 22S W 2323)。
作者简介: 通迅作者:
E 2m a i l: zyg514@ y ahoo 1com 1cn。
山东潍坊人, 硕士研究生;
印遇龙, 研究员, 博士生导师; E 2m a i l: yyu l o n g@ h o tm a i l1com。
只能随粪便排出体外, 造成浪费。另外, 单胃动物对植物来源的磷消化率也极低, 需人为添加更多的磷,
以满足其达到最佳生长状态时对磷的需要, 但是这些添加的磷也并不能完全被吸收利用, 造成粪便和
尿液排出体外的磷增多1 , 严重污染地表、地下水, 当这些粪便和尿液被排进河流, 过量的磷使磷酸盐
有限的生态系统产生富营养化, 并产生一系列的生物效应, 如: 产生藻华, 导致水体缺氧, 食物网破裂, 鱼及其他水生动物的死亡, 温室效应气体产生增加等等。因此, 了解磷的吸收转运机理对于更好地
利用磷和保护环境相当重要。
1 磷吸收转运的研究技术
人们主要通过体内、体外微灌注技术、组织培养技术和分离刷状缘膜技术来研究磷的吸收转运机
理。这三种技术是从三个不同的方面来对磷的吸收转运情况进行分析, 体内、体外微灌注技术既可以在
生理状态下进行, 也可以在离体的情况下进行, 兼有体内体外操作的优势。组织培养是体外研究磷吸收
比较好的方法, 此技术操作简单, 条件易控制, 具有较好的重复性。分离刷状缘膜技术要对活体动物进
行屠宰, 操作步骤相对较复杂, 它可以从蛋白水平和DN A水平上来反映磷在动物体内的吸收转运情况。
2 磷在小肠和肾脏中的吸收转运
小肠是磷吸收的一个重要位点, 其吸收转运是磷和钠借助钠磷协同转运蛋白通过小肠上皮细胞顶
端膜协同进行的。小肠磷吸收转运的蛋白是¦
b) , 并已经从人和啮齿动
b 型钠磷协同转运蛋白(N aP i ¦
物中克隆出了N a P i ¦
b 基因2, 3 。
肾脏在维持磷的动态平衡方面起了重要作用, 并通过调节尿磷的排泄来实现这一功能。磷在肾脏中
的重吸收主要是在近端小管, 同时借助钠磷协同转运蛋白与钠离子顺着钠离子梯度一起进入细胞内, 在
磷的重吸收过程中, 限制和调节磷重吸收的关键点是磷通过刷状缘膜顶端4 。而依靠的蛋白则主要是¦
a)。
a 型钠磷协同转运蛋白(N aP i¦
磷的吸收起始于钠与钠磷协同转运蛋白的结合, 钠结合协同转运蛋白后, 诱导其构型发生改变, 结
果导致磷酸盐和协同转运蛋白的亲和力增强, 在钠离子和磷酸盐结合到协同转运蛋白上以后, 协同转运
蛋白的二级结构发生改变, 随着转运蛋白二级结构的改变, 钠和磷从胞外被转运到胞内。
3 钠磷协同转运蛋白
最近从哺乳动物的细胞中分离出了三种钠磷协同转运蛋白, 分别称为I 型( N aP i 2I) 、)和?型(N aP i2?)。这些蛋白在调节磷吸收、重吸收和转运方面起了很重要的作用。
¦
型(N aP i2¦
从兔子、大鼠、小鼠和人的肾脏分别分离得到的I 型钠磷协同转运蛋白, 被称为N aP i21、
r N aP i21、N p t21和N P T21, 除了在肾脏中表达之外, I 型钠磷协同转运蛋白还在肝脏中表达。它的表达事件
和活性不受磷酸盐和甲状旁腺素(p a r a t h y r o i d ho r m o ne, P T H ) 的影响, 但是它在调节磷的
稳态方面的
作用还不是很清楚。
型钠磷协同转运蛋白, 被称而从大鼠、人、负鼠、比目鱼、兔子和小鼠的肾脏分别分离得到的¦
为N aP i22、N aP i23、N aP i24、N aP i25、N aP i26和N aP i27。¦
型钠磷协同转运蛋白家族包括肾脏甲状旁
腺素敏感型钠磷协同转运蛋白, 即¦
b 型
a 型(N aP i¦
a ) 和小肠顶端膜钠磷协同转运蛋白, 即¦(N aP i ¦
b 型有75% 的同源性。
b) , ¦
a 型和¦
c 的不同之处
b 和Na P i ¦
a、Na P i ¦
311Na P i ¦
(1) 组织分布。N aP i ¦
c 主要存在于动物的肾脏中, 而N aP i ¦
b 则主要存在于动物的小
a 和N aP i ¦
肠和肺中。
( 2) 对pH 值的敏感性。N aP i ¦
b 则表现出
c 的活性在pH 值高的环境中增强, 而N aP i ¦
a 和N aP i ¦
; 对刷状缘膜泡的研究发现, 而
几乎不依赖于pH 环境5H + 是N a+ 与载体相互作用的竞争性抑制剂,
稳态电生理测量也表明了这一点。在提高pH 值之后, H + 的浓度下降, 从而降低了对N a+ 的竞争性抑制
作用, 使得钠磷协同转运蛋白能发挥最大功能, 另外, 许多研究表明, 提高pH 值也可以提高刷状缘膜
泡上的钠磷协同转运, 且转运对pH 值的依赖是由钠磷协同转运蛋白细胞外的第三个环上的碱性氨基
酸决定6 。
(3) N aP i ¦
a 具有双重调节功能, 包括快速调节功能(不需要转
b 的调节功能。N aP i ¦
a 和N aP i ¦
运子的重新独立合成) 和慢速调节功能(需要转运子的重新合成) , N aP i ¦
b 只具有单重调
c 和N aP i ¦
节功能7 。
( 4) N aP i ¦
a、N aP i ¦
c 的主要序列差别存
b 和N aP i ¦
a、N aP i ¦
b 和N aP i ¦
c 的序列差别。N aP i ¦
在于C 2端和N 2端。
312 Na P i ¦
c 的相同点
a、Na P i ¦
b 和Na P i ¦
肾脏N aP i ¦
c 有75% 的同源性, 拥有相似的拓扑结构, 都具有8个跨膜
b 和N aP i ¦
a、小肠N aP i ¦
区8, C 2端和N 2端都位于细胞质内。
型钠磷协同转运蛋白是细胞表面滤过性毒菌受体, 其表达是普遍存在的, 相关的m RN A已经从
肾脏、甲状旁腺、骨骼、肝脏、肺、横纹肌、心脏和大脑中分离得到9 ～15 。从m RN A水平上讲, ? 型
型钠磷协同转运蛋白低两个数量级, 它在近端小管中的作用似乎不是磷的跨
龙感湖农场钠磷协同转运蛋白要比¦
膜转运, 而是在进入细胞内的磷不足以满足细胞代谢功能的情况下进行细胞内磷吸收, 到目前为止, ?
型钠磷协同转运蛋白在细胞膜上的定位还不是很清楚。?型钠磷协同转运蛋白的表达似乎不受甲状旁
腺素(P T H ) 的调控16 。?型钠磷协同转运蛋白具有10个跨膜区10, 11 。
4 调节钠磷协同转运的因素
很多因子影响磷的吸收, 其中包括激素和日粮磷。糖皮质激素抑制磷的吸收, 雌激素也可能对小肠
磷吸收起调节作用, 日粮中磷酸盐的含量可以调节磷的吸收, 磷的缺乏刺激小肠对磷的吸收。
411维生素D 3
维生素D 3 对磷酸盐的动态平衡和小肠磷吸收起了重要的调节作用。维生素D 3 的活性形式是1, 252二羟维生素D 3 , 它主要在肾脏中由252羟维生素D 3 合成而来。1, 252二羟维生素D 3 与其受体结合发
挥其调节基因表达的功能。研究显示, 1, 252二羟维生素D 3 增加磷的吸收是通过对钠磷协同转运蛋白的
调节来实现的17 ～19 。
412 甲状旁腺素
(P a ra t h y r o i d ho r m o ne, P T H )
甲状旁腺素是一种调节磷酸盐的主要激素, P T H 通过抑制刷状缘
膜上的钠磷协同转运蛋白的表达, 减少对磷的重吸收, 从而诱导高磷酸盐尿20, 21 。H ernando 等22 研究
发现只有钠磷共转运蛋白胞内最后一个环对P T H 敏感。
413 胰岛素
胰岛素通过激活刷状缘膜上的钠磷协同转运蛋白和抑制由P T H 引起的高磷酸盐尿来提高近端小
管对磷的重吸收23 ～25 。胰岛素的结合位点在近端小管上皮细胞的基底外侧膜24 。
414 胰岛素样生长因子I
胰岛素样生长因子I ( In s u l i n2lik e g r ow th facto r I, IGF 2I)是通过激活近端小管钠磷协同转运蛋白来实现其功能的23 ～26 , C a verza s i o等27 曾经在O K 细胞中观察到这种效果, 后来J e h l e 等28 也证实了这
一点。人们已经从近端小管的基底外侧膜中分离出了IGF 2I 受体, 受体的功能是酪氨酸激酶活性24, 29 ;
生长激素受体也从近端小管基底外侧膜中分离出来了, 其功能好像是激活磷酸激酶C 通路。
415 表皮生长因子
K e m p son 25 发现, 在近端小管中灌注含表皮生长因子(Ep i de rm a l g r ow th facto r, E GF ) 的试剂, E GF
刺激磷的重吸收, 但是在LL C 2P K 1和O K 细胞中E GF 抑制磷的转运。这些作用并不依赖于c AM P ,E GF
可能具有酪氨酸激酶活性和磷酸激酶C 活性。A ra r 等30 的试验研究也显示, E GF 是通过调节N aP i2¦
a m RN A的表达来抑制磷的重吸收。
416 成纤维细胞生长因子23
成纤维细胞生长因子23 (F i b r ob l a s t g r ow th facto r223, F GF 223) 位于X 染体上, 其对肽链内切
酶的作用和磷酸盐调节基因相同, 在小鼠模型中发现增加F GF 223可以诱导血磷酸盐过少, 还可以降低
肾 脏对磷酸盐的重吸收31 。在 A D H R 小鼠模型中 F GF 223 可以降低钠 磷 共 转 运 蛋 白 的 数 量32 , 而
Yam a s h ita 等33 发现在负鼠肾脏的小管上皮细胞只有在肝磷脂存在的情况下 F GF 223才能降低钠磷共
湖北高职学校转运蛋白。增加 O K 细胞中 F GF 223的含量诱导¦ a 型钠磷共转运蛋白内在化的增加34 。
417 甲状腺素
甲状腺素通过特异性增加刷状缘膜上的钠磷协同转运蛋白来刺激近端小管对磷的重吸收23, 35 。甲
状腺素的这种效果可以在原代培养的小鸡肾脏细胞和 O K 细胞中观察到。
418 降钙素
B e rnd t 和 K n ox 23 发现, 在一个没有 P T H 和 c AM P 的环境中, 降钙素可以降低近端小管刷状缘膜
上的钠磷协同转运蛋白, 这种效果可以通过提高细胞内钙的浓度来实现。
5 信号通路
在对依赖于 P T H 近端小管的磷重吸收研究中发现, c AM P 、DA G (二酰基甘油) 和 IP 3 (三磷酸 肌醇) 这三个第二信使对¦ 型钠磷协同转运蛋白表达起调节作用。P T H 特异受体和与 P T H 相关的受体 分别位于近端小管上皮细胞和 O K 细胞的顶端和基底外侧膜上, P T H 受体通过激活腺苷酸环化酶
和磷 酸激酶 C 发出信号产生第二信使 c AM P 、IP 3、C a 2+ 和 D A G 36 。研究发现, 通过药理学激活两条信号通 路后, 钠磷协同转运蛋白的活性会下降, 并且钠磷协同转运蛋白含量也会下降37 , 这表明两条信号通
路是相互联系的。M a r t i n 等38, 39 发现在O K 细胞中剔除 c AM P ƒ蛋白激酶通路后, 可以解除 P TH 对钠磷 协同转运蛋白的抑制作用, 这与 Sega l 和 Po ll o ck 40 的试验结果一致; 同样的, Q uamm e 等41 发现抑制 DA G ƒ
蛋白激酶 C 通路也可以减少 P T H 对钠磷协同转运蛋白抑制。第二信使对¦ a 型钠磷协同转运蛋 白的抑制机理还不太清楚。
6 钠磷协同转运的动力学特征
空载载体的化合价是- 1价, 因此可以与细胞表面的 N a + 相互作用。空载体和结合了 N a + 载体的移
而仅负载一个 N a + 载体的移动是一个电中性过程。在细胞表面 N a + 与载体作用以
动是依赖于电压的, 后, 就会诱导 P i 与载体作用, 最后与两个N a + 结合的完全负载载体的构型就确定下来了。完全负载的载
体的移动是一个逆电中性的过程。到目前为止, 人们对发生在细胞质中的各个具体步骤还不是很清楚, 但是我们可以假设细胞质中的转运是载体从一个完全负载状态到空载状态的转变。由于- 1价的空载载 体的重新定位, 所以每个转运过程都有一个净正电荷进入。尽管载体可以与单价或二价的磷酸盐相互作 用, 但是在正常生理状态和实验条件下, 与二价磷酸盐结合的载体优先转运。乙膦甲酸 (p h o s p h onofo r m i c
aci d , P F A ) 可以与 P i 发生竞争
42, 43 。 7 小结
终上所述, 目前大部分实验研究都集中在¦ 型钠磷协同转运蛋白上, 对I 型和? 型钠磷协同转运 蛋白的研究还比较少。另外, 关于磷的吸收转运过程中的一些具体细节和一些因子对磷的吸收转运的调 节机理还不是太清楚, 有待进一步研究。只有在对磷的吸收转运机理充分了解以后, 就可以通过技术手 段大幅度提高磷的利用率, 那么磷的浪费问题及其对环境污染问题将会被解决。
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