颅内感染病例药学监护
一、病情简介及药学监护
1．基本情况：患者李某，女，24岁，已婚，农民，身高 165cm，体重 60kg，无烟、酒等不良嗜好。于2006-11-11 入住本院神经外科。入院初步诊断为：1.颅内感染；2.左侧小脑血肿术后。 2．既往史、家族史： 无手术史、外伤史，否认肝炎、等传染病史，否认高血压、糖尿病、冠心病等病史。无输血史及中毒史。爱人体健，家族中无类似病史。无药物过敏史。 3．入院病情：患者于2006-10-24日无明显诱因出现头痛、头晕及恶心、呕吐，继之昏迷，在当地医院就诊发现左侧小脑出血，急诊行开颅手术清除血肿，术后清醒，伤口愈合良好，正常时间拆线，复查头颅CT提示血肿消失，术后头痛、呕吐时断时续，于2006-11-05头痛加剧，伴体温升高，最高达39℃，当地医院查脑脊液白细胞数500/mm3，具体不详，病情无好转，继而转入本院。
4．药学监护原因：病人入院后头痛明显，持续高热不退，波动于38℃～39.8℃之间。相关科室分析认为临床症状与颅内感染有关。逐行脑脊液常规检查、细菌培养＋药敏试验等，随即给予头孢替安（2g，q12h）＋加替沙星（圣迪峰0.4g，q24h）进行抗感染。连续渗铝10余天临床效果不明显，脑脊液细菌培养结果回报无细菌生长。近日病人持续高热，头痛加剧，脑膜刺激征阳性，临床诊断为较典型颅内感染，为进一步抗感染，要求临床药师会诊，协同。 5．药学监护经过：临床药师于2006-11-16开始药学监护，查阅病历发现患者自入院以来持续高热，头痛、头晕、呕吐明显。入院至今肝、肾功能正常；血常规检查示：白细胞、中性粒细胞等指标始终较高（WBC 15.9×109·L-1；N 82.8%）。两次脑脊液细菌培养均无细菌生长（2006-11-11日及2006-11-14日）。查脑脊液WBC：3900×106·L-1，L：7.0%，中性分叶粒细胞：93%。并于2006-11-13腰椎穿刺置管进行脑脊液引流，每日引流约400ml，呈淡黄。综合各种检验指标及临床表现，相关科室会诊认为颅内感染存在。
6．既往用药分析及用药建议：临床目前抗感染用药为：头孢替安（硅酸铝纤维毡2g，ivgtt，q12h）＋加替沙星（圣迪峰0.4g，ivgtt，q24h），已经使用5天但临床效果不明显。头孢替安为第二
代头孢菌素，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有广谱的抗菌作用。头孢替安在体外显示其对葡萄球菌、链球菌、斯帕坦尔奈瑟菌和流感嗜血杆菌的抗菌作用与第一代和第二代头孢菌素相似。头孢替安在体外显示出对金黄葡萄球菌和白葡萄球菌均有较强的抗菌作用。溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿链球菌的许多菌株对头孢替安敏感。粪链球菌对头孢替安不敏感。在体外表现出对头孢替安有较强敏感性的革兰阴性菌包括大肠埃希菌、紫茉莉变形菌和斯帕坦尔克雷白杆菌。其它对头孢替安敏感的革兰阴性菌包括淋球菌、斯帕坦尔沙门菌和斯氏普罗威登斯菌。由此可见头孢替安对革兰阳性菌的作用不如头孢第一代、抗革兰阴性菌的作用不如头孢第三代，是一种抗菌活性相对较弱的头孢菌素类药物，另外，头孢替安对下列细菌铜绿假单胞菌、斯帕坦尔肠杆菌、脆弱类杆菌、难辨梭状杆菌、斯帕坦尔吲哚阳性变形菌和斯帕坦尔沙雷菌基本上不敏感。在头孢替安的适应症中不包括颅内感染。加替沙星属于氟奎诺酮类药物，其临床适应症中同样不包括颅内感染，因此这两种药物联合细菌性脑膜炎的疗效极有可能难以达到预期目的。
smartdrv细菌性脑膜炎是严重感染性疾病，明确诊断后应尽快使用杀菌剂，因为中枢神经系统为人体防御免疫功能的薄弱区域，不仅白细胞数量少，而且体液免疫和细胞免疫功能显著低下，因此在时必须选用杀菌剂。肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌目前仍然是细菌性脑膜
炎的常见致病菌，如果致病菌不是耐药菌的话，青霉素或氨苄西林仍然可以作为首选药物。近年来流感嗜血杆菌及其他革兰阴性菌引起细菌性脑膜炎的比例有所上升，时万万不可忽视革兰阴性菌感染。但是，由于各种各样的原因，使得脑膜炎患者中脑脊液细菌培养的阳性率普遍偏低，临床获得致病菌药敏结果的几率同样比较小，因此需要选择广谱杀菌剂或者联合应用。
细菌性脑膜炎的效果，不仅取决于抗菌药物的抗菌活性、抗菌谱，同时取决于抗菌药物透过血脑屏障及其在脑脊液中的药物浓度。选择能够透过血脑屏障并在脑脊液中保持浓度的适宜抗菌药物同样是细菌性脑膜炎的关键。
临床经验证明，颅脑手术后行脑室引流的细菌性脑膜炎患者，其致病菌多为耐药葡萄球菌，尤其是耐甲氧西林葡萄球菌或表皮葡萄球菌，药物应选择万古霉素或去甲万古霉素。
综上所述，头孢替安＋加替沙星不适宜开颅清除血肿术后颅内感染。该患者目前状况可能与选用药物不当有关，因此建议立即停用这两种药物，在无法获得致病菌的前提下，可使用联合用药的方法，尽快控制感染。
用药建议如下：万古霉素（1g，缓慢静滴，q12h）＋头孢他啶（2g, ivgtt，q12h）。临床医生最终决定使用：万古霉素（人格 最高的学位1g，缓慢静滴，q12h）＋头孢替安（2g，ivgtt，q12h）方案，并立即执行。
7．临床疗效：使用该方案第二天复查血常规：WBC：7.8×109·L-1，L：22.67%，中性粒细胞：70.6%。查脑脊液：WBC：148×106·L-1，L：99%，中性分叶粒细胞：1%。第五天时体温正常，复查脑脊液：WBC：78×106·L-1，L：95%，中性分叶粒细胞：5% ，但有RBC：38×106·L-1考虑为穿刺时针尖带入。脑脊液引流约400ml，呈淡黄。第七天时患者一般状况良好，头痛、头晕未见明显改变，但体温正常。复查血常规正常；复查脑脊液：WBC：29×106·L-1，RBC：1×106·L-1。2006-11-17脑脊液细菌培养回报：无细菌生长。脑脊液引流约400ml，呈淡黄。
使用该方案第八天时患者一般状况良好，精神差，饮食少，体温正常，但ALT：126U·L-1。临床分析认为不除外药物性肝功能损伤，给予保肝药物。并根据目前患者情况，颅内感染明显好转，脑脊液清亮，因此拔除腰椎引流管。
经治医师考虑患者肝功能及经济问题，要求停用万古霉素＋头孢替安方案，但临床药师坚持可以停用头孢替安，而不能停用万古霉素，最后执行临床药师建议方案，继续使用万古霉素。
使用该方案第十五天，患者一般状况尚可，体温正常，复查血常规正常，ALT：66U·L-1，明显下降。临床药师认为万古霉素虽然已经使用15天，但根据患者病情需要，此时最好不停药，建议疗程不少于21天。但受患者经济状况等诸多因素限制不得以停止药物。建议停药后要密切注意患者病情变化，小心感染反复。
8．结果：停止药物一周之内，患者一般情况良好，复查脑脊液：WBC：28×106·L-1，RBC：46×106·L-1；测脑压150mmH2O，测终压60mmH2O；复查头颅CT：显示脑室系统无进一步明显扩大。故结束药学监护。停止药物第十天患者主动要求出院。
二、药学监护效果评价
1.感染性质：神经外科手术部位感染是影响手术效果，危及患者生命，延长住院时间和增加医疗费用的严重并发症。
2.致病微生物分析：颅内感染困难，脑脊液标本分离培养阳性率较低，引流虽然可降低颅内压，减轻炎性反应，但不能清除致病菌。抗菌药物常为经验性用药，因此，对术后颅内感染致病菌流行病学资料的掌握尤其重要。最常见的致病菌为：金黄葡萄球菌、肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌等。
3.经验：美国感染性疾病学会(IDSA)发布的临床指南中推荐，对于颅脑贯通伤，平诊神经外科术后以及脑脊液分流患者，抗菌药物可选择万古霉素加头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南之中的一种，国内许多关于脑脊液细菌培养和药敏结果也支持这种经验性用药方案。术后中枢神经系统感染患者中耐苯唑西林凝固酶阴性葡萄球菌和金黄葡萄球菌高发。但疗程尚未标准化，应根据致病菌、患者个体情况确定，一般为7化学建材～21天。
4.方案及评价：该患者脑脊液细菌培养一直无阳性结果，未培养出致病微生物。入院后经治医生给予头孢替安＋加替沙星，临床效果不明显，临床药师参与后认为此方案无论是对革兰阳性菌或革兰阴性菌引起的颅内感染，其抗菌力度均不能达到目的。特别是头孢替安和加替沙星均难以透过血液－脑脊液屏障。因此建议经验应联合给予高效杀菌剂：万古霉素＋三代（四代）头孢菌素。但由于种种原因，临床医生最终未完全采纳用
药建议，使用了万古霉素加用第二代头孢菌素（头孢替安），因而在某种程度上忽略了对革兰阴性菌的，头孢替安对革兰阴性杆菌杀菌力度远远不如三代（四代）头孢菌素，后期由于患者经济等原因停用了头孢替安，而单独使用万古霉素进行抗感染，存在一定风险。如果临床医生完全采纳临床药师建议，使用万古霉素加用三代（四代）头孢菌素，可能对该患者的更有把握达到理想的临床效果。
5.经验与教训部分使用临床药师用药方案之后，该患者临床症状明显改善，体温很快恢复正常，各项检验指标逐步恢复正常或接近正常，说明本次药学监护比较成功。但因为处方权并不由临床药师掌握，所以最终的药物选择取决于经治医生。如果能完全按照临床药师的用药建议，其临床效果可能更好。在以后的药学监护中临床药师应该尽量坚持自己的观点，以便使患者更多获益。
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