原油密度神经病学综合征：FOSMN综合征临床研究进展 FOSMN综合征（facial onset sensory motor neuronopathy syndrome）又被称为面部起病的感觉运动神经元病，是一种相对罕见的、成人散发的临床综合征。其典型临床特征为首发于面部三叉神经支配区域，逐渐累及至头皮、上部躯干及肢体的感觉异常，继而缓慢进展出现延髓肌、颈部及上肢肌肉无力。该病于2006年由Vucic等首先报道，包括国内报道1例在内，迄今全球共有30余例报道。我们就FOSMN综合征的临床特点、可能的发病机制、诊断及进展进行回顾及展望。 一、概述
2006年，澳大利亚医生Vucic等首次报道了4例40岁左右的白人患者，以面部感觉缺失为首发症状，随后感觉异常侵及颈部、上部躯干及上肢，并逐渐出现构音障碍、吞咽困难等延髓肌麻痹表现，上肢肌亦出现肌无力、萎缩及肌束震颤，对于免疫抑制均无效。其中1例患者尸检证实脊髓前角细胞、背根神经节，以及脑干神经核团如面神经核、三叉神经核及舌下神经核存在中等程度的神经元丢失。Vucic等总结了其临床特征，命名为FOSMN综合征，并指出其可能为原发神经系统变性疾病。2008年，Hokonohara等报道了1例非高加索人的 FOSMN综合征患者，该患者对于血浆置换及静脉注射免疫球蛋白（IVIg）部分有效，提示自身免疫也可能参与了其发病机制。在2013年，Sonoda等经1例FOSMN患者尸检发现了脑干被盖部合并广泛的神经元及胶质细胞胞质内TAR-DNA结合蛋白43（transactivation response DNA-binding protein 43，TDP-43）阳性包涵体，揭示了FOSMN综合征与肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）等神经系统变性疾病之间的联系，也从侧面揭示了其作为神经系统变性疾病的可能性。
二、临床特征
目前FOSMN综合征的病例报道（表1）多集中于欧美人，日本及我国仅各有1例报道，患者主要为成年男性，根据目前文献报道男女比例约4：1。除仅有1例报道为儿童起病外，一般起病年龄均为40岁以后，中位年龄51.2（7.0-72.0）岁，病程一般相对较长，从数年到数十年不等。华夏智能气功少数患者急性起病，迅速出现延髓肌麻痹，绝大多数患者则隐袭起病，表现为非对称性的面部、口周、鼻周及口腔内感觉异常，包括麻木、感觉减退及口腔内烧灼感，部分患者甚至出现类似三叉神经痛的发作性电击样疼痛。全部患者的面部感觉
障碍均位于三叉神经支配区域，通常单侧起病后进展至对侧，因此可能被误诊为良性的三叉神经感觉性神经病或特发性三叉神经感觉性神经病。上述感觉异常在接下来的2-6年缓慢进展，逐渐累及面部、头皮、上部躯干及手臂。
与感觉症状同时或者稍后，脑神经及上肢的运动障碍也缓慢出现，以下运动神经元损害的体征为主，呈嘴-尾方向（自上而下）进展。其临床症状及体征包括：非对称性面肌麻痹、咬肌及颞肌无力、构音障碍、吞咽困难、舌肌萎缩，少数患者亦出现呼吸困难；颈部肌无力以伸肌为主，以致出现“垂头”现象，上肢肌无力、萎缩、肌束颤动陈书录。部分病程较长者也可累及下肢。所有患者均未出现眼外肌麻痹及肌痛。
少数FOSMN患者（9.1％）亦可合并上运动神经元受损体征轴瓦。Sonoda等报道了1例合并双侧锥体束征的患者。该患者除符合FOSMN综合征的一般表现外，延髓肌受累症状尤为突出，最终死于，其病程相对进展较快，仅3.5年。 Fluchere等也报道了1例合并锥体束征及阵挛的病例，病情同样迅速进展，接受静注丙种免疫球蛋白无效，其起病至死亡也仅有1.5年。上述2例患者同时存在上、下运动神经元损害的症状体征，除面部感觉异常外，其临床特点更类似于ALS；尸检资料也证实FOSMN综合征更接近神经系统变性的过程，这在一定程度上为FOSMN与ALS之间存在联系提供了依据。与上述2例报道不同的是，2013年Knopp等报道了另外1例患者，虽其存在腱反射的活跃，提示上运动神经元受损，但该患者无明确锥体束征，病程相对较长，自身抗体检测提示抗Ro抗体阳性，对于免疫有效，提示自身免疫成分亦参与了上运动神经元的损害。
FOSMN综合征患者的体格检查可见多组脑神经感觉及运动同时受损，其中延髓肌麻痹尤为突出（93.9％），包括软腭瘫痪、咽反射消失，伴舌肌无力、萎缩及纤颤；面部三叉神经支配区域浅痛觉减退，角膜反射减弱或消失（51.5％），部分患者下颌反射亦消失（30.3％）。单侧或双侧咀嚼肌、面肌、颈部及双上肢肌无力、萎缩，同时伴肌束颤动；30％的患者病程较长，以致出现下肢肌力、共济运动及步态异常；腱反射上肢减弱但下肢一般保留完好。头皮、颈部、上肢及上部躯干皮节同样出现浅感觉异常，但触觉及位置觉通常正常，振动觉可出现四肢轻度受损。 双侧病理征大多未引出，亦无自主神经功能异常。
三、病理生理机制
FOSMN综合征作为一种相对罕见的疾病，至今仅有4例尸检报道，其潜在的病例生理机制目前仍未完全阐明。
（一）神经系统变性假说
1. 病理学证据：目前已知FOSMN综合征共同的病理学特征包括：选择性侵害脑干-脊髓的
特定神经元；中枢神经系统神经元的变性、胶质细胞反应性再生，一般无炎性细胞的浸润；少数患者出现特殊类型包涵体。Vucic等先后报道了2例尸检的病理结果，提示在脑干三叉神经运动核、三叉神经脊束核、面神经核、孤束核、舌下神经核、疑核及其传导束存在广泛而显著的神经元的丢失及反应性胶质细胞增生。在脊髓的各个节段上，前角细胞显著丢失，薄楔束及脊髓前后根均出现有髓神经纤维数量的严重减少及胶质增生，伴巨噬细胞吞噬反应；背根神经节处亦出现感觉神经元的显著丢失。因此，Vucic等提出了FOSMN综合征为原发侵犯感觉神经元及运动神经元的神经系统变性疾病这一观点。并认为其可能与ALS有着不同的病理生理学机制，FOSMN较运动神经元病的起病及病程要更缓慢。后续的病理学研究进一步阐明了FOSMN综合征与神经系统变性疾病之间的密切联系。Sonoda等经1例尸检病例发现脑干被盖部、脑干运动神经核及颈髓的脊髓前角运动神经元萎缩、数量显著减少及胶质细胞增生。 与此同时，三叉神经感觉核、脊髓后索，右侧背根神经节（C6）显示感觉神经元变性，可见Nageotte结节及局部淋巴细胞浸润。上述部位经免疫组织化学染提示诸多运动及感觉神经元、胶质细胞中均出现TDP-43阳性的胞质包涵体。2015年，Ziso等同样报道了1例FOSMN综合征患者的尸检结果，在延髓、脊髓运动神经元以及三叉神经核处发现了，TDP-43阳性的包涵体。而2例患者tau蛋白及突触核蛋白包涵体均为阴性，这与TDP-43蛋白相关的ALS病理表现相一致。
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