重组人凝血因子Ⅷ药品安全性及体内药学特性评价
霍记平;赵志刚
【摘 要】血友病A是凝血因子Ⅷ缺乏引起的出血性疾病,重组人凝血因子Ⅷ(重组FⅧ)因能大大降低病原体感染风险,被多数指南推荐使用.本文根据中国药品综合评价指南,对我国上市的4种重组FⅧ制剂的药品安全性和体内药学特性从两方面进行比较,以促进临床安全合理用药.这4种产品均可用于A型血友病出血的控制和预防,但4种药品在半衰期方面存在一定差异,在抑制物发生率差异方面尚需在临床实践中进一步验证.临床用药应结合患者个体情况,优先选择半衰期较长的药品,以使患者达到最佳效果. 【期刊名称】《药品评价》
【年(卷),期】2019(016)010
【总页数】5页(P3-6,37)
【关键词】血友病A;重组FⅧ;安全性;体内药学特性
【作 者】霍记平;赵志刚
【作者单位】首都医科大学附属北京天坛医院药学部,北京 100070;首都医科大学附属北京天坛医院药学部,北京 100070
【正文语种】中 文
【中图分类】R969.1
血友病是一种由凝血因子基因突变引起的X染体连锁的隐性遗传性出血性疾病，主要分为血友病A(凝血因子Ⅷ缺乏)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺乏)，分别约占所有血友病患者的80%～85%和15%～20%。目前我国血友病的患病率为2.73/10万人口。血友病患者严重出血时如不及时可危及生命[1]。
凝血因子替代是目前血友病有效的措施，替代药物主要包括重组人凝血因子Ⅷ(重组FⅧ)和血源性人凝血因子Ⅷ(血源FⅧ)[1]。使用不含任何血液成分的基因重组因子能大大降低已知和未知病原体感染风险，多数指南推荐重组FⅧ[2,3]。由于不同品牌的药品质量差异较大，加上血友病患者需要终生，这就给患者和医生选择药品带
来很大压力[4]。2018年发表在药品评价的《凝血因子Ⅷ药品综合评价》对中国上市的4种血源FⅧ和3种重组FⅧ进行了综合评价。2018年新型重组FⅧ科跃奇®上市，为使不同重组FⅧ制剂综合评价更加全面，本文拟依据中国药品综合评价指南从药品安全性和体内药学特性两方面对目前国内市售的4种重组FⅧ制剂进行比较，以期为临床合理用药提供参考。
小撒探会1 药品基本信息
目前已有4种进口重组FⅧ制剂在中国上市，基本信息见表1[5-8]。4种产品均可用于A型血友病出血的控制和预防。
2 药品安全性评价
2.1 病毒感染风险 病毒感染作为血友病严重的并发症之一，严重影响效果和患者预后。重组FⅧ因不含任何血液成分，大大降低了已知和未知病原体的感染风险[9]，极大地提高了的安全性。
2018年国内上市的新型重组FⅧ科跃奇®优化分子结构，改进生产工艺，安全再升级，生
产过程中采用20nm病毒过滤技术，可以去除蛋白质聚集体，降低抗药抗体及不良免疫反应发生风险[10-12]。目前已知最小病毒为20～30nm[13]，20nm病毒过滤技术能够去除细小病毒，有效降低病毒感染风险[10]，安全性进一步提高。
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表1 国内上市的4种重组FⅧ制剂的基本信息Tab 1 Basic information of four kinds of FⅧ listed in China科跃奇® 拜科奇® 百因止® 任捷®制造商 拜耳医药保健有限公司 拜耳医药保健有限公司 百特(中国)投资有限公司 辉瑞制药有限公司通用名称注射用重组人凝血因子Ⅷ注射用重组人凝血因子Ⅷ注射用重组人凝血因子Ⅷ注射用重组人凝血因子Ⅷ剂型 注射剂 注射剂 注射剂 注射剂上市时间 2018年 2007年 2012年 2012年批准适应证本品适用于成人和儿童A型血友病(先天性凝血因子Ⅷ缺乏)下列情况：●用于常规预防，以降低出血频率●出血事件的按需和控制●围手术期出血的管理●本品不适用于血管性血友病●出血的控制和预防●围手术期应用●A型血友病儿童患者的常规预防●本品不适用于血管性血友病●本品适用于血友病A(先天性凝血因子Ⅷ缺乏)患者出血的和预防●本品不含具有药效作用剂量的von Willebrand因子，因此不适用于血管性血友病●本品适用于血友病A(先天性凝血因子Ⅷ缺乏)患者出血的控制和预防●本品不含血管假性血友病因子，不适用于血管性血友病(von Willebrand Disease，vWD)●本品适用于血友病A患
大学生微博>丁盛将军者的手术出血预防儿童用药●本品儿童(＜12岁)使用剂量均依据国外临床试验结果而定，尚未积累中国儿童(＜12岁)的临床数据；在儿童PTP(曾接受过的患者)中已进行了安全性和有效性研究●本品可用于所有年龄的儿童，包括新生儿、婴儿、儿童和青少年●对于按需，儿童患者(0～18岁)的剂量与成年患者并无不同，对于6岁以下的患者，推荐采用20～50IU因子Ⅷ每kg体重、每周3～4次进行预防性●目前尚未获得本品在中国儿童中使用的临床研究数据
2.2 抑制物发生率 血友病患者由于先天性基因缺陷，在胚胎期无法形成免疫耐受，在接受外源性凝血因子后可激活机体免疫系统产生针对凝血因子的中和抗体，形成血友病抑制物，是目前血友病中最常见也最严重的并发症。重型血友病A抑制物发生率为20%～30%，而且中型或轻型血友病A患者中5%～10%也会产生抑制物。抑制物的形成导致血友病患者的出血症状难以控制，致命性出血风险增高，生存质量下降，生存期缩短[14]。
抑制物的产生是遗传因素与环境因素共同作用的结果，FⅧ基因突变被认为在抑制物形成中发挥决定性作用[15]。非遗传性因素主要是指与方式有关的因素，Gouw等[16]对初治患儿的相关临床资料分析，高强度暴露会使抑制物生成率增加，外科手术由于需要持续
使用大剂量凝血因子，使抑制物产生的危险增加3.2倍[17]。抑制物多在替代的最初50个暴露日内产生[18]，而规律的预防可使患儿的抑制物发生率明显下降[17,19]。此外，Kurnik等[20]也证实预防可减少抑制物的发生。
抑制物的发生是否与FⅧ制剂相关尚存在争议。表2列出了4种重组FⅧ制剂在目前临床研究中的抑制物发生情况[21-34]。值得注意的是，2018年上市的新型重组FⅧ科跃奇®在目前已完成的三期LEOPOLD临床研究中，纳入193例既往接受的患者(previously treated patients, PTP)，无成人患者和儿童患者发生抑制物[21-23]。此外，截至目前，在CHESS研究、TAURUS研究等真实世界应用经验中，使用科跃奇®进行预防的成人及儿童患者均未发生抑制物[35,36]。
3 体内药学特性
FⅧ的血浆谷浓度是重型血友病患儿预防的重要参考指标之一[37]，维持FⅧ谷浓度＞1%，将血友病出血表型从重度转为中度，被认为是预防的目标[38]。FⅧ＜1%定义为重度血友病，会发生关节或肌肉自发出血[39]，FⅧ谷浓度＜1%时间延长与出血风险增加相关[40,41]。一项长达25年的预防研究结果表明，维持FⅧ谷浓度＞1%，年龄3
～17岁患者的83%关节评分为0，患者可以正常生活[42]。
半衰期是制定预防给药剂量和频率的重要PK参数，对FⅧ谷浓度水平及FⅧ谷浓度＜1%的时间有很大影响[43,44]。研究表明，半衰期与患者年龄、血型及药品有一定关系[45,46]，且与出血频率呈负相关[41]，个体患者应尽可能选择半衰期较长的产品，以延长维持FⅧ谷浓度＞1%的时间。目前尚无4种重组FⅧ制剂在同一人中直接对比的半衰期数据，2017年Shah[46]发表的一项随机交叉、开放标签研究，也仅同时纳入了中国上市的两种重组FⅧ制剂，I期分析数据表明科跃奇®的平均半衰期为14.5h，百因止®为11.7h，科跃奇®对比百因止®半衰期延长24%(P＜0.0001)，这是由于科跃奇®较百因止®具有更高水平的多聚糖分支和唾液酸化作用[47]，多聚糖可稳固多肽链的结构，延长蛋白质的半衰期，唾液酸覆盖可干扰肝细胞中脱唾液酸糖蛋白受体(Asialoglycoprotein receptor，ASGPR)介导的内吞作用，保护糖蛋白不被快速清除[48,49]。上述研究体PK模型模拟研究结果显示，每次输注30IU/kg科跃奇®，每周一、三、五各输注1次，可维持FⅧ谷浓度＞3%，而相同剂量频次的百因止®输注，每周一注射前FⅧ谷浓度会低于1%[46]。假设进行标准预防(每周一、三、五输注，每次输注25IU/kg)，1例体重为25kg的患者，若要始终维持FⅧ谷浓度＞1%，选用科跃奇®每周可较百因止®节省约250IU，全年可节福州月中华情
省约13000IU，以重组Ⅷ因子250IU最高零售价4.488元/IU计算，可节省58344元。表3为各产品说明书及同一研究中记录的半衰期数据。
表2 国内上市的4种重组FⅧ制剂抑制物发生率的比较Tab 2 Comparison of the incidence of inhibitors of four kinds of FⅧ listed in China注: PTP(previously treated patients): 既往接受的患者；MTP(minimally treated patients): 少量接受的患者；PUP(previously untreated patients): 既往未经的患者产品 文献出处 纳入人 研究时长 抑制物发生率科跃奇®上市前研究HaemoPhilia(2016)[21] PTP 研究期12个月，扩展期12个月 0 J Thromb Haemost (2015)[22]PTP 12个月 0 HaemoPhilia (2016)[23] PTP 观察期≥50暴露日，平均6～8个月，扩展期直到100个暴露日 0上市前研究Thromb Haemost(2005)[24] PUP+MTP 至少24个月 15%HaemoPhilia (2002)[25] PUP+MTP 至少24个月或至少20个暴露日 纳入31患者，4例发生抑制物拜科奇®上市后研究Thromb Haemost(2008)[26] PUP+PTP 24个月 暴露日≥20时抑制物形成的患者比例为0 Thromb Haemost(2008)[27] PTP 12个月 暴露日＞100时为0.2%HaemoPhilia(2009)[28] PTP 12个月 0百因止®上市后研究Blood. (2014)[29] PUP 49.5个月 24.4%Thromb Haemost (2012)[30]PUP+MTP 29.1%HaemoPhilia(2011)[31] PUP+PTP 6个月 1.85%HaemoPhilia(2010)[32] PUP+PTP
12个月 0.29%任捷® 上市后研究HaemoPhilia(2010)[33] PTP 至少6d 纳入30例患者，1例检测到抑制物HaemoPhilia(2009)[34] PTP 1.5%
pku苯丙酮尿症
表3 国内上市的4种FⅧ制剂的半衰期 (h)Tab 3 Half-life (h)of the 4 kinds of FⅧ listed in China (h)科跃奇® 拜科奇® 百因止® 任捷®产品说明书≥18岁：14.2±3.5 12～33岁： 1个月～2岁：9.0±1.5 12～60岁：12～17岁：14.4±5.5 初始半衰期：13.74±1.82 2～5岁：9.6±1.7 首次访视：11.2±5.0 6～＜12岁：12.0±2.1 24周半衰期：14.60±4.38 5～12岁：11.8±3.8 第6个月：11.8±6.2 0～＜6岁：12.1±2.7 4.4～18.1岁：10.7(7.8 ～15.3) 12～18岁：12.1±3.2 14或15岁：6.9±2.4≥18岁：12.9±4.3 3.7～5.8岁：8.3±2.7 Shah A[46] 14.5 11.7
合理选择药物对血友病患者的预防、以及预后至关重要。抑制物和病毒感染是血友病患者输注凝血因子最担心的安全问题，4种重组FⅧ制剂均能够大大降低病毒感染风险，在抑制物产生方面，科跃奇®表现优秀，但仍缺乏上市后研究数据，需要在临床实践中进一步验证。药物半衰期对药物能够维持体内FⅧ谷浓度＞1%的时间有一定影响，半衰期较长的药物被认为效果较好。在临床实践中，应根据患者疾病严重程度、个体差异以及经济条件综合考虑，科学合理选择药品，使患者获益达到最大，提高患者生活质量。
参考文献
【相关文献】
[1] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 血友病诊断与中国专家共识(2017年版)[J]. 中华血液学杂志, 2016, 37: 364-370.
[2] 吴润晖. 中国儿童血友病专家指导意见(2017年)[J]. 中国实用儿科杂志, 2017,32(01): 1-5.
[3] Hermans C, Brackmann HH, SchincoP, et al. The case for wider use of recombinant factor Ⅷ concentrates[J]. Crit Rev OncolHematol, 2012, 83(1): 11-20.
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